אותם תאים ששומרים על המוח עשויים למלא תפקיד מפתח בשבץ ובמחלת אלצהיימר

בריאות המוח תלויה ביותר מאשר רק בנוירונים שלו. רשת מורכבת של כלי דם ותאי חיסון פועלים כשומריו המסורים של המוח - הם שולטים במה שנכנס, מפנים פסולת ומגנים עליו מפני איומים על ידי יצירת מחסום הדם-מוח.

מחקר חדש של חוקרים במכוני גלדסטון ובאוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו (UCSF) מראה כי גורמי סיכון גנטיים רבים למחלות נוירולוגיות כמו אלצהיימר ושבץ פועלים בתאים מגנים אלה.

"במחקר מחלות המשפיעות על המוח, רוב המחקרים התמקדו בנוירונים במוח", אמר ד"ר אנדרו סי. יאנג, חוקר במכון גלדסטון ומחבר בכיר של המחקר החדש. "אני מקווה שהממצאים שלנו יעוררו עניין רב יותר בתאים היוצרים את גבולות המוח, שכן הם עשויים למלא תפקיד מפתח במחלות כמו אלצהיימר."

הממצאים, שפורסמו בכתב העת Neuron, עוסקים בשאלה ארוכת שנים לגבי תחילת הסיכון הגנטי, ומרמזים כי פגיעות במערכת ההגנה של המוח עשויה להיות גורם מרכזי למחלה.

מיפוי מגיני המוח

במהלך השנים, מחקרים גנטיים בקנה מידה גדול קישרו עשרות וריאנטים של DNA לסיכון מוגבר למחלות נוירולוגיות כמו אלצהיימר, פרקינסון או טרשת נפוצה.

אבל תעלומה גדולה נותרה פתוחה: יותר מ-90 אחוז מהוריאנטים הללו ממוקמים לא בגנים עצמם, אלא באזורים סמוכים של ה-DNA שאינם מקודדים לחלבונים, שנקראו בעבר בטעות "DNA זבל". אזורים אלה פועלים כווסתים מורכבים שמפעילים או מכבים גנים.

עד כה, למדענים חסרה מפה מלאה של אילו מווסתים שולטים בדיוק באילו גנים ובאילו תאי מוח הם פועלים, מה שמנע מהם לעבור מתגליות גנטיות לטיפולים חדשים.

טכנולוגיה חדשה מספקת תשובות

מחסום הדם-מוח הוא קו ההגנה הראשון של המוח. זהו גבול תאי שנוצר על ידי תאי כלי דם, תאי חיסון ותאי תמיכה אחרים השולטים בקפידה על הגישה למוח.

אבל התאים החשובים הללו היו קשים למחקר, אפילו בעזרת הטכניקות הגנטיות החזקות ביותר. כדי להתגבר על כך, פיתח צוותו של גלדסטון טכנולוגיה בשם MultiVINE-seq המאפשרת להם לבודד בעדינות תאים וסקולריים ותאי מערכת החיסון מרקמת מוח אנושית לאחר המוות.

הטכנולוגיה אפשרה לראשונה למפות בו זמנית שתי שכבות של מידע: פעילות גנים ודפוסי גישה לכרומטין (הגדרות הרגולטור) בכל תא. המדענים חקרו 30 דגימות מוח מאנשים עם ובלי מחלות נוירולוגיות, מה שנתן להם מבט מפורט על האופן שבו וריאנטים גנטיים של סיכון פועלים בסוגים שונים של תאי מוח.

יחד עם החוקרים ריאן קורסס וקייטי פולארד, המחברים הראשיים מאדיגן ריד ושריה מנון שילבו את האטלס החד-תאי שלהן עם נתונים גנטיים בקנה מידה גדול על אלצהיימר, שבץ מוחי ומחלות מוח אחרות. זה אפשר להם לאתר במדויק היכן וריאנטים הקשורים למחלה פעילים - ורבים מהם נמצאו פעילים בתאי כלי דם וחיסון, ולא בנוירונים.

"ידענו קודם לכן שהווריאנטים הגנטיים הללו מגבירים את הסיכון למחלות, אך לא ידענו היכן או כיצד הם פועלים בהקשר של תאי מחסום המוח", אומר ריד. "המחקר שלנו מראה שרבים מהם מתפקדים באופן ספציפי בכלי הדם ובתאי החיסון של המוח."

מחלות שונות - הפרעות שונות

אחת הממצאים הבולטים ביותר של המחקר היא שגורמי סיכון גנטיים משפיעים על מערכת מחסום המוח בדרכים שונות באופן מהותי בהתאם למחלה.

"הופתענו לראות שהגורמים הגנטיים לשבץ מוחי ולמחלת אלצהיימר היו כה שונים, למרות ששתי המחלות משפיעות על כלי הדם במוח", אומר ריד. "זה מצביע על כך שהמנגנונים אכן שונים: היחלשות מבנית של כלי הדם בשבץ מוחי ופגיעה באיתות חיסוני באלצהיימר."

בשבץ מוחי, וריאנטים גנטיים משפיעים בעיקר על גנים השולטים בשלמות המבנית של כלי הדם, דבר שעלול להחליש אותם. בעוד שבמחלת אלצהיימר, הם מגבירים גנים המווסתים את פעילות החיסון, דבר המצביע על כך שדלקת מוגברת, ולא כלי דם חלשים, היא הגורם המרכזי.

בין הווריאנטים הקשורים לאלצהיימר, בלט אחד - וריאנט נפוץ ליד הגן PTK2B, הנמצא ביותר משליש מהאוכלוסייה. הוא היה פעיל ביותר בתאי T, סוג של תא חיסון. הווריאנט מגביר את ביטוי הגנים, שיכול לעורר תאי T להפעיל ולהיכנס למוח, מה שמוביל להיפר-אקטיבציה של מערכת החיסון. הצוות מצא את תאי ה-T "העמוסים" הללו ליד פלאקים עמילואידים, גושי החלבון האופייניים לאלצהיימר.

"מדענים עדיין דנים בתפקידם של תאי T ורכיבים אחרים של מערכת החיסון במחלת אלצהיימר", אומר יאנג. "כאן אנו מציגים ראיות גנטיות בבני אדם לכך שגורם סיכון נפוץ לאלצהיימר עשוי לפעול דרך תאי T."

מעניין לציין, ש-PTK2B כבר ידוע כמטרה תרופתית, ותרופות המעכבות את פעילותו כבר נמצאות בניסויים קליניים לסרטן. המחקר החדש פותח את האפשרות לבחון האם ניתן לעשות שימוש חוזר בתרופות כאלה עבור מחלת אלצהיימר.

חשיבות המיקום

תוצאות מחקר של "תאי ההגנה" של המוח פותחות שתי אפשרויות חדשות להגנה עליו.

מכיוון שתאים אלה נמצאים בצומת קריטי בין המוח לגוף, הם חשופים כל הזמן לגורמי אורח חיים וסביבה שיכולים לתקשר עם נטייה גנטית ולקדם מחלות. מיקומם הופך אותם גם למטרה מבטיחה לטיפול, שכן הוא מאפשר לתרופות לחזק את הגנות המוח מבחוץ מבלי לעבור דרך מחסום הדם-מוח המורכב.

"עבודה זו מביאה את תאי כלי הדם והמערכת החיסונית במוח לקדמת הבמה", אומר יאנג. "בהתחשב במעמדם הייחודי ותפקידם בחיבור המוח לגוף ולעולם החיצון, עבודתנו עשויה להוביל למטרות תרופות חדשות ונגישות יותר ואסטרטגיות מניעה המגנות על המוח מבחוץ פנימה."