אונקונוטרה-פרוטיקלים: כיצד רכיבים ביולוגיים "ים תיכוניים" יכולים להפחית דלקות ולשבור עמידות לגידולים

חברת Nutrients פרסמה סקירה של חוקרים מאוניברסיטת מגנה גרציה (קטנזארו) שבוחנת מניעת סרטן ותמיכה בטיפול בו דרך עדשת התזונה והנוטרה-פרו-סוטיקה. המחברים בוחנים את המנגנונים שבאמצעותם רכיבים של התזונה הים תיכונית - החל מפוליפנולים של ברגמוט ועד אולאורופאין זית ורסברטרול - מפריעים לעקה חמצונית, דלקת, מיקרו-סביבת הגידול ומחזור התא. הרעיון המרכזי פשוט אך חשוב: מולקולות טבעיות רבות פועלות "באופן דואליסטי" - הן מגנות על רקמה בריאה כנוגדי חמצון, אך בתאי הגידול הן מפעילות מפלים פרו-אוקסידנטיים ופרו-אפופטוטיים, מה שעוזר תיאורטית הן במניעה והן כתוספת לכימותרפיה.

רֶקַע

סרטן נותר אחד הגורמים המובילים למוות בטרם עת ברחבי העולם, כאשר ה-IARC מעריך כמעט 20 מיליון מקרים חדשים ו-9.7 מיליון מקרי מוות בשנת 2022, ומספר האבחונים עשוי לעלות ל-35 מיליון עד 2050. עם הזדקנות האוכלוסייה ושיעור גורמי הסיכון (עישון, אלכוהול, השמנת יתר) הגדל, יש עניין גובר באסטרטגיות פשוטות וניתנות להרחבה למניעה ולטיפול תומך, בעיקר תזונה ותוספי תזונה.

דפוס התזונה הים תיכוני - "ליבה" של ירקות ופירות, דגנים מלאים, קטניות, אגוזים, דגים ושמן זית כתית מעולה כשומן עיקרי - קשור באופן עקבי לדלקת מערכתית נמוכה יותר. במטה-אנליזות של ניסויים קליניים מבוקרים ומחקרים פרוספקטיביים, דפוס זה היה בעל הסיכוי הגבוה ביותר להפחית CRP ו-IL-6 (אם כי עם הטרוגניות גבוהה), דבר התואם ביולוגית את הרעיון של "קירור" המיקרו-סביבה הדלקתית החשובה ליצירת סרטן ולהתקדמות גידולים.

זה הוליד את תפיסת התחום של אונקונוטרסוטיקלים - חומרים ביו-אקטיביים טבעיים של מזון (פוליפנולים, פלבנואידים, טרפנואידים וכו'), שיכולים לפעול בצורה כפולה: ברקמות רגילות - כנוגדי חמצון/חומרים אנטי-דלקתיים; בתאי גידול - כ"פרו-אוקסידנטים" שמביאים לחץ לאפופטוזיס ומפריעים להישרדותם של תאים ממאירים. עבור רכיבי זית - הידרוקסטירוסול ואולאורופאין - סקירות מראות אפנון של מסלולי NF-κB/STAT3, השפעה על ביטוי ציטוקינים (TNF-α, IL-6) ואותות מחזור התא, מה שהופך אותם למועמדים לאדג'ובנטים לטיפול סטנדרטי.

במקביל, "מעבר ממבחנה למחלקה" נתקל במספר צווארי בקבוק: זמינות ביולוגית (פוליפנולים רבים נספגים בצורה גרועה ומתפרקים במהירות), שונות ההרכב (תלוי במגוון, בטכנולוגיה ובאחסון), וגם הסיכון לאינטראקציות בין תרופתיות והצורך לבחון סינרגיה עם משטרי כימותרפיה ספציפיים בניסויי אקראי מבוקרים (RCT) קפדניים. לכן, סקירות עדכניות מדגישות: ישנן אפשרויות - החל מהפחתת רעילות ועד לשיפור תגובת הגידול - אך בסיס הראיות צריך לעבור ממחקרים פרה-קליניים למחקרים קליניים מתוכננים היטב עם שליטה על צורות, מינונים ומשטרי שילוב.

על רקע זה, סקירה חדשה בכתב העת Nutrients ממקדת את העדשה: לא על "תזונה באופן כללי", אלא על רכיבים ביולוגיים ספציפיים של התבנית הים תיכונית, מטרותיהם (דלקת, עקה חמצונית, מיקרו-סביבה של הגידול, מחזור התא) ותרחישי יישום - החל ממניעה ועד לתמיכה משלימה לטיפול בסרטן. זהו המשך הגיוני של המגמה לכיוון תזונה מדויקת, שבה לא רק קלוריות ופיזור מאקרו הם בעלי ערך, אלא גם ההשפעות המולקולריות של חומרי הזנה בודדים בשילוב עם טיפול.

מה בדיוק הסקירה הראתה?

• סקירה פתופיזיולוגית זו: סיכום נתונים קליניים ופרה-קליניים על התזונה הים תיכונית (MedDiet) וחומרים תזונתיים מרכזיים (פוליפנולים, פלבנואידים, טרפנואידים) בהקשר של מניעה ותמיכה בסרטן. התמקדות היא כיצד חומרים אלה מווסתים עקה חמצונית, דלקת, מיקרו-סביבה של הגידול, מחזור התא ועמידות לתרופות.
• הרשימה הקצרה של המחברים כוללת פוליפנול מקטע של ברגמוט (BPF), צינארופיקרין (Cynara cardunculus), אולאורופאין (זית), קוורצטין, רסברטרול, ואפילו סרוטונין כמתווך תזונתי. על פי המחקרים, רבים מהם פועלים כנוגדי חמצון בתאים בריאים, תוך גרימת "לחץ לאפופטוזיס" בתאי סרטן.
• נושא נפרד הוא סינרגיה עם כימותרפיה: רכיבים טבעיים מסוגלים להגביר את תגובת הגידול ולהפחית רעילות (לב וכלי דם/כבד), וכן להפריע למנגנוני עמידות לתרופות. זה נקרא "אונקו-נוטראסוטיקה" - שילוב של נוטראסוטיקה באסטרטגיות אונקולוגיות.

התזונה הים תיכונית בפאזל הזה אינה רק "רקע", אלא מודל של אורח חיים: הרבה ירקות, פירות, קטניות, דגנים מלאים ואגוזים, שמן זית כתית מעולה כשומן עיקרי, דגים באופן קבוע, יין אדום במתינות. על פי מחקרים קליניים ומחקרים באוכלוסייה, דפוס זה קשור לסיכון נמוך יותר למספר גידולים, חילוף חומרים טוב יותר ומיקרוביום "בריא" יותר, מה שמשפיע בעקיפין על יצירת סרטן ועל סבילות לטיפול.

מולקולות מפתח והיכן הן "פוגעות"

• BPF (ברגמוט): מפחית ROS/MDA תוך תאיים, מגביר את פעילות האנזימים נוגדי החמצון שלו (SOD/GPx); באמצעות בקרת ROS משפיעה NF-κB, HIF-1α ואנגיוגנזה (VEGF). בתיאוריה, זה בו זמנית מגן על רקמות רגילות והופך גידולים לפגיעים (פרו-אוקסידנט בתאי סרטן → אפופטוזיס).
• צינארופיקרין (ארטישוק/גדילן): חבר בקבוצת הלקטונים הססקיטרפן, נבדק כגורם משנה של מסלולי דלקת ומחזור התא, מה שהופך אותו למועמד לטיפול כימותרפי אדג'ובנטי.
• אולאורופאין (זית/EVOO): רכיב "דבק" טיפוסי של הדיאטה המדעית: השפעות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות, השפעה על ציר NF-κB/STAT; נתונים תומכים בהפחתת דלקת "ברקע" ובהגנה על רקמות.
• קוורצטין/רסברטרול: פוליפנולים רחבי טווח; תפקידים בוויסות עמידות לתרופות (תיקון DNA, ניקוז, מטרות) ופרו-אפופטוטיקה, כמו גם פוטנציאל לסינרגיה עם ציטוסטטיקה נדונים.
• סרוטונין: נחשב למולקולת איתות המסוגלת לשנות את המיקרו-סביבה של הגידול ולקיים אינטראקציה עם מחזור התא; הרלוונטיות הקלינית נותרה נקבעה.

מדוע "דואליות" אינה מינוס, אלא פלוס? מכיוון שהסף/מינון וההקשר מחליטים לאיזה כיוון תפנה ההשפעה. עקה חמצונית נמוכה ובינונית מפעילה NF-κB וציטוקינים (IL-6, TNF-α), ורמה גבוהה מדי שובר את ה-DNA ודוחף את התא לאפופטוזיס: דרך מסלול המיטוכונדריה (ציטוכרום c → APAF1 → קספאזות) וקולטני מוות חיצוניים (Fas/TNF-R/TRAIL). ב"קצה" הזה, תכשירים תזונתיים רבים יכולים למעשה להגן על תאים נורמליים מפני רעילות הטיפול, אך לדחוף את תאי הגידול למוות.

איפה בדיוק הם מתערבים?

• עקה חמצונית ו-DNA: ROS מניעים HIF-1α/VEGF, EMT וגרורות; עודף ROS מייצר 8-oxo-dG, שבירת גדיל כפול והפרעות אפיגנטיות (DNMT/HDAC).
• דלקת ו-NF-κB/STAT3: תוספי תזונה יכולים לדכא NF-κB, מה שמפחית בו זמנית את IL-6/TNF-α ומשבש מסלולי עמידות לכימותרפיה.
• מחזור התא/אפופטוזיס: הפעלת קספאז, MOMP, חוסר איזון Bcl-2/Bcl-XL; בנוסף ל"כלציה של מתכות", השפעות טלומריות ואפילו השפעות על אנזימים לעיבוד תרופות.

חשוב להבין את היקף המשימה. האונקולוגיה מתמודדת לא רק עם עלייה בשכיחות (כ-20 מיליון מקרים חדשים ו-9.7 מיליון מקרי מוות בשנה, על פי הערכות IARC), אלא גם עם עמידות לטיפול ותופעות לוואי של כימותרפיה והקרנות. מכאן העניין באדג'ובנטים "רכים" שיכולים להגביר את יעילותם של משטרי טיפול סטנדרטיים, להפחית רעילות ולבנות מחדש את המיקרו-סביבה של הגידול.

מה המחברים רואים כמבטיח (ומה עדיין חסר)

• קלינית כן, אבל עם הנדסה: למולקולות טבעיות רבות יש נקודות תורפה בביו-זמינות ובפרמקוקינטיקה. אנחנו צריכים פורמולציות/ננו-נשאים, מינון ממוקד ובטיחות לטווח ארוך.
• התמקדות בסינרגיה: תכנון מחקרים כדי לראות השפעות תוספות/סופר-תוספות עם משטרי כימותרפיה ספציפיים, במקום לבדוק את התכשיר התזונתי "בעצמו".
• מעבר מ"תזונה באופן כללי" למטרות: התזונה המדעית נותרה הבסיס, אך אדג'ובנטים זקוקים לסמנים ביולוגיים לתגובה, ריבוד פנוטיפ של גידול ונקודות קצה מכניסטיות.

ועם זאת, זוהי עדיין סקירה, לא מדריך לטיפול עצמי. המחברים מדגישים: כדי ש"אונקותרפיה" תיהפך מרעיון לכלי, יש צורך בניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים קפדניים עם שליטה במינונים, צורות ומשטרי טיפול משולבים, כמו גם מטרות ריאליות - הפחתת רעילות, שיפור הסבילות ואיכות החיים, שיפור אפשרי בתגובה, ולא תחליף לאונקותרפיה.

מה המשמעות של זה עבור הקורא (מסקנות מעשיות זהירות)

• דפוס האכילה הים תיכוני הוא בסיס חכם בכל שלב: הוא מקושר לדלקות "רקע" נמוכות יותר ולמטבוליזם טוב יותר, ו-EVOO, ירקות/פירות, קטניות ודגים מספקים "קוקטייל" טבעי של רכיבים ביולוגיים.
• אין תוספי תזונה "באופן חמקמק". יש לדון בכל תוספי תזונה עם אונקולוג במהלך טיפול פעיל: אפילו חומרים "טבעיים" מקיימים אינטראקציה עם ציטוסטטיקה ועם מטבוליזם של תרופות בכבד.

תַקצִיר

העבודה מתארת בצורה מסודרת את תחום האונקו-נוטרה-פרוטיקלים - החל מדיאטת רפואה כ"רקע" ועד למולקולות ספציפיות בעלות מנגנונים אפשריים וסיכוי לסינרגיה עם כימותרפיה. ההמלצות הקליניות עדיין רחוקות, אך הכיוון ברור: פחות דלקת ו"דלק" לגידול, יותר התקפות על נקודות התורפה שלו - וכל זאת בצומת שבין תזונה, פרמקולוגיה ואונקולוגיה.

מקור: Altomare C. et al. הפוטנציאל של תוספי תזונה במניעת התפתחות והתקדמות סרטן: פרספקטיבה פתופיזיולוגית. Nutrients 17(14):2354, 18 ביולי 2025. גישה פתוחה. https://doi.org/10.3390/nu17142354