תאית אצטיל: פרה-ביוטיקה חדשה נגד עלייה במשקל דרך המיקרוביוטה

מדענים מ-RIKEN, בשיתוף פעולה עם קבוצות מאוניברסיטת טוקיו ומאוניברסיטת קיוטו בראשות ד"ר טדאשי טקאוצ'י, פרסמו בכתב העת Cell Metabolism את ההערכה המקיפה הראשונה של תאית אצטילציה (AceCel) כפרה-ביוטיקה שיכולה להגביל משמעותית את העלייה במשקל בעכברים באמצעות אפנון המיקרוביוטה של המעיים ומטבוליזם של חומרים מזינים.

למה דווקא AceCel?

פרה-ביוטיקה מסורתית (אינולין, אוליגופרוקטוז) מזינה מגוון רחב של חיידקים, אך לא באופן סלקטיבי. AceCel הוא תאית שאליה תחליפי אצטיל מחוברים קוולנטית ל-1/3 מקבוצות ההידרוקסיל, ויוצרת מצע רק עבור חיידקים הרמנויטיים ספציפיים, בעיקר Bacteroides thetaiotaomicron, המסוגלים לחתוך קשרים אצטיליים.

עיצוב ניסיוני

1. הרכב התזונה: עכברים בדיאטה של 60% שומן (מודל DIO) קיבלו תוספת של 5% AceCel, חומר מילוי תאית לא מטופלת אקווימולרית, או ללא תוספים.
2. ניטור משקל ומטבוליזם: משקל גוף, הרגלי אכילה, מדידות OGTT ועמידות לאינסולין נוטרו במשך 8 שבועות.
3. מיקרוביוטה: ריצוף 16S rRNA של צואה לאחר 2, 4 ו-8 שבועות.
4. מנגנון: עכברים גנוטוביוטים חסרי מיקרוביוטה עברו לאחר מכן קולוניזציה של B. thetaiotaomicron, עם ובלי AceCel.
5. מטבולומיקה וטרנסקריפטומיקה של הכבד והמעיים: מדידת חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFA), אצטט ותעתיקים של גנים מרכזיים המעורבים במטבוליזם של פחמימות וליפידים.

תוצאות מפתח

• הגבלת עלייה במשקל: במשך 8 שבועות, עכברים שקיבלו AceCel עלו רק ב-8% ממשקל גופם, בהשוואה ל-30% בקבוצת הביקורת ו-28% בקבוצת התאית רגילה.
• שיפור בפרופיל הגליקמי: ערך AUC ירד ב-25% (p<0.01), ערך HOMA-IR ירד ב-30% (p<0.05).
• מיקרוביוטה:
  • AceCel גרם לעלייה פי 10 ב- B. thetaiotaomicron עד שבוע 4 ועיכב את הצמיחה של Firmicutes.
  • ניסויים גנוטוביוטיים אישרו כי ללא B. thetaiotaomicron, ההשפעה של AceCel אובדת, דבר המדגיש את התפקיד הקריטי של מין זה.

• SCFA ואניון אצטט:

  • רמות אצטט בצואה עלו ב-40% (p<0.01), אך הריכוזים הסיסטמיים ירדו, דבר המצביע על עלייה בקליטה חיידקית.

• מטבוליזם בכבד:

  • בדיקות טרנסקריפטומיה הראתה ירידה בביטוי של Gck ו-Pklr (אנזימים גליקוליטיים) ועלייה ב-Cpt1a ו-Ppara (β-חמצון של שומנים).
  • פרופיל השומנים בכבד התאפיין בירידה של 35% בטריגליצרידים (p<0.05).

"AceCel מדגים דרך חדשה לא רק להזין את המיקרוביוטה, אלא גם לגרום לה 'לגנוב' פחמימות מהמארח ובכך לנתב מחדש את מאזן האנרגיה", מעיר ד"ר טאקוצ'י.

בטיחות וסיכויים

• נתונים ניסויים לא גילו תגובה דלקתית במעי או בכבד ולא שינו את פרמטרי תפקוד האיברים (ALT, AST).
• הצעדים הבאים: מחקרים קליניים בבני אדם להערכת סבילות, השפעות על המיקרוביוטה ומטבוליזם של פחמימות.
• אופטימיזציה של ההכנה: רמת האצטילציה, גודל השבר והשילוב עם פרוביוטיקה ( צריכת B. thetaiotaomicron?) כפופים לחקירה נוספת.

במאמר, המחברים מעלים מספר הערות מרכזיות:

• סלקטיביות של המנגנון
  "AceCel מציג אפקט פרה-ביוטי ייחודי: במקום להזין קבוצה רחבה של חיידקים, הוא בוחר זן ספציפי של Bacteroides thetaiotaomicron, ומנתב פחמימות מהמארח למטבוליזם מיקרוביאלי", מציין ד"ר טדאשי טאקוצ'י, המחבר הבכיר של המחקר.

• תפקיד המיקרוביוטה כ'מתחרה'
  "הניסויים הגנוטוביוטיים שלנו הראו בבירור שבלעדי B. thetaiotaomicron, AceCel אינו פועל. זה מדגיש כי פרה-ביוטיקה עשויה לפעול על ידי הגברת התחרות על חומרים מזינים במעיים", מסביר ד"ר איקדה, אחד המחברים השותף.

• פוטנציאל עבור בני אדם
  "בעוד שאנו רואים השפעה חזקה בעכברים, חשוב לבחון את הסבילות והדינמיקה המטבולית של AceCel בבני אדם", אומר ד"ר סאטו. "הניסויים הקליניים הבאים צריכים לכלול ניתוח מעמיק של המיקרוביוטה והמטבולומיקה של המטופלים."

• בטיחות
  "לא נמצאו עדויות לדלקת או נזק לרקמות במעיים או בכבד במודלים הפרה-קליניים שלנו, מה שמספק רציונל להמשך ניסויים בבני אדם", מוסיף ד"ר נקמוטו.

הערות אלו מדגישות כי AceCel הוא פרה-ביוטיקה מבטיחה מהדור הבא, אך התרגום הקליני שלו דורש הערכה מדוקדקת של בטיחות ומנגנוני פעולה בבני אדם.

AceCel סוללת את הדרך לדור חדש של פרה-ביוטיקה הפועל לא רק על ידי גירוי חיידקים מועילים, אלא גם על ידי לכידה תחרותית של מצעים תזונתיים, ופותחת את האפשרות לטיפול מיקרוביאלי-נוטריינטי מדויק להשמנת יתר ותסמונת מטבולית.