טיפול ניסיוני עשוי להוביל לתרופה אנטי-ויראלית אחת שמתאימה לכולם

טיפול אנטי-ויראלי רחב טווח ניסיוני מתואר בכתב העת Science Translational Medicine: קבוצה של 10 גנים המושרים על ידי אינטרפרון (ISGs) מועברים לתאים באמצעות mRNA בננו-חלקיקי שומנים. "הפעלה" קצרת טווח זו של חלבונים אנטי-ויראליים עצרה את שכפול הנגיפים בתרבית תאים והחלישה את המחלה באוגרים ועכברים שנדבקו בשפעת וב-SARS-CoV-2. ההשפעה נמשכת כ-3-4 ימים ומיועדת ככלי להגנה מהירה מפני התפרצויות של נגיפים לא ידועים.

רֶקַע

מדוע בכלל תרופה אנטי-ויראלית "אוניברסלית"?
תרופות וחיסונים קלאסיים בדרך כלל מכוונים לוירוס ו/או זן ספציפיים. זה משאיר "חור" בשבועות הראשונים של התפרצויות של פתוגנים חדשים וכאשר מופיעה עמידות. לכן, יש עניין גובר בתרופות אנטי-ויראליות המכוונות למארח - תרופות שמפעילות או מתאימות את מסלולי ההגנה של המארח עצמו וכך מספקות ספקטרום פעולה רחב. גישות כאלה עלולות להיות קשות יותר לעקיפה עבור מוטציות בנגיף ועשויות לעבוד עד שיהיו תרופות וחיסונים ממוקדים זמינים.

הגנה מפני אינטרפרון ו-ISG הם ה"מגן" הטבעי של התא.
אינטרפרונים מסוג I מפעילים את הביטוי של מאות גנים המושרים על ידי אינטרפרון (ISG), שעבודתם המשולבת מדכאת את הנגיף בשלבים שונים של מחזור החיים. עבור ISG רבים, המנגנונים ידועים (MxA, OAS/RNase L, IFIT וכו'), עבור חלקם, הם עדיין נחקרים, אך עקרון "החומה הרב-גורמית" מבוסס היטב. הרעיון של "הפעלה זמנית" של ליבת תוכנית זו נראה הגיוני באופן סינתטי.

"ניסוי טבע" אנושי: חסר ב-ISG15.
תצפיות על אנשים עם חסר תורשתי ב-ISG15 הציעו את ההשערה המרכזית של העבודה החדשה: בתאים אנושיים, היעדר ISG15 מסיר את העיכוב של מווסת USP18 ומוביל לאות IFN-I ממושך; תאים כאלה מפגינים עמידות מוגברת למספר נגיפים (בתרביות ובתאים ראשוניים). זה שונה מעכברים ומדגיש את הספציפיות למין של רשת האינטרפרון.

מדוע "קוקטייל" mRNA של מספר ISG?
ISG בודדים פועלים על צמתים שונים במחזור הוויראלי; שילוב של מספר גנים מספק תיאורטית מחסום תוסף/סינרגטי ומפחית את הסיכוי שהנגיף "יחלחל". תקדימים לפוטנציאל האנטי-ויראלי הרחב של ISG בודדים כבר תוארו, אך ביטוי מקביל של "עשרות" של ISG מרכזיים הוא ניסיון לקרב את התא למצב הפיזיולוגי של "מוכנות אינטרפרון" ללא מתן סיסטמי של IFN ותופעות הלוואי שלו.

מתן ריאות: מדוע זה קשה ורלוונטי.
עבור וירוסים נשימתיים, הגנה מקומית בדרכי הנשימה היא אופטימלית. חלקיקי ננו ליפידים (LNPs) הם פלטפורמה מוכחת למתן mRNA, אך למסלול תוך-אפי/שאיפה יש דרישות מיוחדות: יציבות במהלך אירוסוליזציה, מעבר דרך ריר וחומר פעיל שטח, "כוונון" ההרכב (למשל PEG-ליפיד) ודרך מתן. נושא זה נחקר באופן פעיל בשנים האחרונות.

במה שונה עבודה חדשה זו ממאמצים קודמים?
המחברים בכתב העת Science Translational Medicine הרכיבו קוקטייל רב-mRNA של 10 ISG בפורמולת LNP יחידה, זרקו אותו באופן מקומי לדרכי הנשימה של מכרסמים, והדגימו "מצב אנטי-ויראלי" רחב טווח לטווח קצר (בערך 3-4 ימים) כנגד שפעת ו-SARS-CoV-2 - הן באופן מונע והן עם אפקט טיפולי במודל. מבחינה מושגית, זהו גשר לימים הראשונים של ההתפרצות, בעוד שאין טיפול ספציפי.

מגבלות הגישה ושאלות לעתיד.
מחקר זה עדיין נמצא בשלב פרה-קליני (תאים, עכברים, אוגרים); יש צורך באופטימיזציה של אספקת החומר לריאות, בחקר טוקסיקולוגיה, בתדירות "טעינה מחדש" של הגנה ללא דלקת מוגזמת ותאימות עם היווצרות חסינות אדפטיבית. תחום הטיפול המוכוון על ידי המארח נמצא בפיתוח פעיל, אך דורש איזון עדין בין יעילות ובטיחות.

רעיון בהשראת פגם חיסוני נדיר

הבסיס הוא תצפיות על אנשים עם מחסור ב-ISG15: מסלול האינטרפרון מסוג I שלהם מופעל באופן כרוני במעט, והתאים שלהם עמידים באופן מפתיע בפני וירוסים רבים. צוותו של דושאן בוגונוביץ' החליט לא לכבות את ISG15 (שיהיה לו עשרות תופעות לוואי), אלא "להפעיל" באופן סלקטיבי תריסר ISG מרכזיים המספקים את השריון האנטי-ויראלי העיקרי.

איך האב טיפוס עובד

• ננו-חלקיק ליפיד אחד מכיל 10 mRNAs המקודדים ISGs נבחרים.
• לאחר הכניסה לתאים, הם מסנתזים עשרה "שומרים" של החסינות המולדת למשך מספר שעות או ימים, ויוצרים מצב אנטי-ויראלי זמני.
• רעיון מרכזי: מינון נמוך וביטוי קצר → פחות דלקת מאשר אצל אנשים עם פגם ISG15 מולד, אך מספיק כדי למנוע את הווירוס להתרחק.

מה שהוצג בעבודה

• במבחנה: הגנה על תאים מפני מגוון וירוסים; המחברים "עדיין לא מצאו וירוס שיצליח לפרוץ" מחסום כזה (זהירות: מדובר בתרבית תאים).
• בגוף חי (מכרסמים): כאשר ניתנה באופן פרופילקטי בטיפות "לתוך הריאות דרך האף", התרופה הפחיתה את שכפול המחלה ואת חומרתה במהלך שפעת וזיהום SARS-CoV-2.
• משך: כ-3-4 ימי הגנה; המחברים ממקמים זאת כ"גשר" עבור קבוצות סיכון (עובדים רפואיים, בתי אבות, משפחות חולים) בימים הראשונים של ההתפרצות.

למה זה חשוב?

רוב התרופות והחיסונים האנטי-ויראליים ספציפיים לפתוגן יחיד. גישת הגן התלוי במארח מציעה הזדמנות למגוון רחב של פעולות - גם כאשר הפתוגן טרם זוהה. יחד עם זאת, הפעלה זמנית של הגנה מולדת אינה מפריעה להיווצרות הזיכרון (חסינות אדפטיבית) לנגיף עצמו.

מגבלות ושאלות פתוחות

• לעת עתה, זה טרום-קליני: תאים, עכברים, אוגרים. עדיין יש דרך ארוכה לעבור כדי להגיע לאנשים.
• משלוח לריאות הוא צוואר בקבוק: עלינו לשפר את יעילות ההגעה של ננו-חלקיקים לתאים הנכונים.
• חלון יעילות ובטיחות: עד כמה יציבה ההשפעה כנגד זנים ומשפחות שונות של וירוסים? באיזו תדירות ניתן "לטעון מחדש" את ההגנה ללא דלקת מוגזמת?
• ניגודי עניינים וקניין רוחני: בקשת פטנט עבור קומבינציה 10 ISG (בית הספר לרפואה של אייקן בהר סיני) ומעורבות המחבר בסטארט-אפ Lab11 Therapeutics.

הקשר: למה זה "עובד" ככה בכלל?

בבני אדם עם מחסור ב-ISG15, תאים מפגינים תוכנית תגובה משופרת לאינטרפרון ואין פגיעות מוגברת לווירוסים (בניגוד לעכברים). תצפיות אלו היוו את הבסיס להשערה: על ידי הפעלה מתונה וקצרה של "הליבה" של הגנת האינטרפרון (10 ISG), ניתן להשיג מחסום אוניברסלי ללא דלקת כרונית.

מה הלאה?

המחברים מכנים את הטכנולוגיה מועמדת ל"ימים הראשונים" של המגפה הבאה - מגן אוניברסלי בזמן שהעולם מפתח חיסונים ותרופות ממוקדות. הצעדים המיידיים הם אופטימיזציה של מתן החיסון, הערכת טוקסיקולוגיה ומשך ההגנה, ולאחר מכן דיון בניסויים מוקדמים בבני אדם. אימוץ בקנה מידה גדול ידרוש שכפולים עצמאיים ודיאלוג רגולטורי.

מקור: מאמר בנושא רפואה טרנסלציונית מדענית (13 באוגוסט 2025) והודעה לעיתונות של המרכז הרפואי של אוניברסיטת קולומביה. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57