"תרופות חיות" למעיים: כיצד מהנדסים הופכים פרוביוטיקה לחומרים ביולוגיים חכמים כדי להילחם במחלות מעי דלקתיות

קוליטיס כיבית ומחלת קרוהן מטופלים יותר ויותר, אך חסר "כדור" בטוח, מדויק, עדין ועמיד לאורך זמן. סקירה חדשה ב- Theranostics מציעה כי פרוביוטיקה מהונדסת היא מועמדת: מיקרואורגניזמים חיים "ארוזים" בקליפות חכמות או מהונדסים גנטית כדי להפריש מולקולות אנטי דלקתיות ולתקן את מחסום הרירית. המחברים משיטטים עשרות גישות - החל מהידרוג'לים המגיבים לדלקת ועד חיידקים המספקים חלבונים טיפוליים - ומצמצמים אותן בקפידה לתרחישים מעשיים עבור חולים במחלת מעי דלקתית (IBD).

רקע המחקר

GBD מעריך כי יותר מ-6.8 מיליון אנשים ברחבי העולם חיים עם IBD, ושכיחות התחלואה ממשיכה לעלות במדינות העוברות עיור מהיר. מצב זה מטיל עומס על מערכת הבריאות ומקשה על מציאת טיפולים ארוכי טווח בטוחים ונוחים יותר.

• טיפול סטנדרטי ומגבלותיו. "עמודי התווך" של התרופות כיום הם 5-ASA, GCS, אימונומודולטורים, תרופות ביולוגיות (אנטי-TNF, אנטי-אינטגרין, אנטי-IL-12/23) ומעכבי JAK. אך חלק מהמטופלים אינם מגיבים לאינדוקציה, רבים חווים אובדן תגובה, ותופעות לוואי מערכתיות ועלות נותרות בעיה. עובדה זו דוחפת גישות מקומיות ועדינות יותר.
• למה להסתכל על המיקרוביוטה ועל "תיקון" המחסום? במחלת מעי דלקתית (IBD), נצפים דיסביוזה, שיבוש ריר וצמתים הדוקים של האפיתל, היפר-אקטיבציה של TLR/NF-κB ועקה חמצונית. מכאן הרעיון של טיפול שמשקם את המחסום, מווסת את התגובה החיסונית ומתקן את ההרכב המיקרוביאלי - משהו שפרוביוטיקה מתוכננת היטב יכולה לעשות.
• בעיית העברת חיידקים חיים. מערכת הפה-מעיים היא סביבה עוינת: חומצה, מלחי מרה, אנזימים, שכבת ריר, מלכודות חיסוניות. ללא הגנה, חומרים "חיים" מתים או אינם מגיעים למעי הגס בכמות הנדרשת, לכן יש צורך בנשאים חכמים שעמידים בפני pH/מרה ונפתחים בדיוק במקום הדלקת.
• מה חומרים וביולוגיה סינתטית מציעים. גישות מודרניות משלבות:
  • הידרוג'לים וכמוסות (אלגינט, פקטין, HA, כיטוזן), כולל אלו הרגישים ל-ROS/NO/H₂S, כדי "להיפתח" במהלך דלקת;
  • שינויים במשטח לצורך הידבקות טובה יותר לקרום הרירי;
  • זנים מכווננים גנטית ( E. coli Nissle, Lactobacillus/Lactococcus) המסנתזים IL-10, גורמי נוגדי TNF, אנזימים נוגדי חמצון וכו';
  • פלטפורמות שילוב - חיידקים + ננו-חלקיקים/תרופה. כיוונים אלה מוסדרים באופן שיטתי בסקירת Theranostics.
• מסגרת רגולטורית עבור "תכשירים ביולוגיים חיים". תרגום קליני מתמקד ביציבות, סטנדרטיזציה של ייצור ובטיחות ביולוגית ("מתגים" גנטיים, בקרת קולוניזציה). עבור מוצרים ביו-תרפויטיים חיים (LBP) כאלה, ה-FDA פרסם המלצות נפרדות לגבי מידע על CMC בשלבים מוקדמים של המחקר, אשר יוצרות דרישות לאיכות ומעקב אחר זנים.
• מה התועלת של סקירה זו? היא מאגדת את ההתקדמויות השונות במדעי החומרים ובביולוגיה סינתטית למפה מעשית של התחום: אילו מנגנוני פעולה יש לפרוביוטיקה מהונדסת, אילו נשאים כבר פועלים במודלים של בעלי חיים של IBD, אילו צווארי בקבוק (מינון, משך הקולוניזציה, בטיחות) מעכבים את המעבר לחולים. זה קובע את סדר היום למחקר פרה-קליני וקליני נוסף.

למה זה חשוב?

משטרי טיפול קלאסיים ב-IBD (5-ASA, סטרואידים, נוגד TNF, מעכבי JAK) אינם עוזרים לכולם ולעתים קרובות גורמים לתופעות לוואי מערכתיות. פרוביוטיקה מהונדסת מבטיחה טיפול מקומי, עדין וארוך טווח: חיידקים משתלטים על אזורים מודלקים, פועלים במקום ופועלים "לפי דרישה" כאשר סמני הדלקת גבוהים.

כיצד "חומרים חיים" מרפאים את המעיים

הסקירה מזהה ארבעה מנגנוני פעולה עיקריים:

• אימונומודולציה - העברת התגובה לכיוון ציטוקינים נוגדי דלקת ו-Tregs; היחלשות האיתות TLR/NF-κB.
• השפעה נוגדת חמצון – הפעלת מסלול NRF2 ונטרול ROS במוקדים דלקתיים.
• תיקון מחסום – חיזוק צמתים הדוקים, גירוי ייצור של מוקינים וחומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs).
• שליטה במיקרוביוכנוזיס - דיכוי פתוגנים על ידי בקטריצינים ותזוזה שלהם באמצעות תחרות על הידבקות.

אסטרטגיות הנדסיות: מ"שריונות" ועד כוונון גנים

1) קליפות ונשאים חכמים.
הידרוג'לים פרה-ביוטיים ופולימריים מגנים על חיידקים מהסביבה החומצית של הקיבה ומשחררים אותם רק במעי הגס. ישנן מערכות ש"חושות" NO, ROS או H₂S - מולקולות דלקת - ונפתחות בדיוק במקום בו נדרש טיפול. נעשה שימוש באלגינט, חומצה היאלורונית, פקטין, כיטוזן, מטריצות סיביות ואפילו מבנים מודפסים בתלת-ממד.

2) שינויים פני השטח.
פוליסכרידים ופפטידים של הידבקות (קוניוגציות ביאורתוגונליות) "נתפרים" לחיידקים, ננו-ציפויים ריאקטיביים מוחלים - זה מגביר את ההישרדות, הידבקות ממוקדת לרירית ואספקה של מטבוליטים שימושיים.

3) הנדסה גנטית.
זנים (לעתים קרובות E. coli Nissle 1917, Lactobacillus/Lactococcus) מוגדרים לסינתזה של IL-10, גורמי אנטי-IL-1β/-TNF, אנזימים נוגדי חמצון, חיישני דלקת ומולקולות המשקמות את מאזן החמצון-חיזור - במודלים של בעלי חיים, זה כבר מפחית את פעילות הקוליטיס.

4) פלטפורמות משולבות.
חיידקים + ננו-חלקיקים/תרופה בתוך "קפסולה": כך משולבות השפעות של טיפול חי ושחרור תרופות מבוקר. במספר מחקרים, ציפוי היאלורונאט מכוון את המבנה באופן ספציפי לרירית המודלקת.

איזה יותר קרוב למרפאה

המחברים בוחנים בפירוט את המוצרים המסחריים מרובי הזנים VSL#3® ו-LGG® כמקורות ייחוס לניסוח ולמתן (כמוסות, מיקרוכמוסות, ייבוש קריוגני) ומשווים אותם עם מכלולים הנדסיים "מתקדמים" יותר. הרעיון הוא להעביר את הפתרונות שפותחו ליציבות ומינון לדור חדש של ביו-חומרים חיים.

בעיות שעדיין דורשות פתרון

• יציבות ומינון: שמירה על כדאיות, בקרת קולוניזציה והבטחת מינון ניתן לשחזור בכל מתן.
• דיוק ובטיחות. מניעת העברה אופקית של גנים, השפעות בלתי צפויות של מערכת החיסון ודיסביוזה.
• ייצור ורגולציה. תהליכים "נקיים" ניתנים להרחבה ותאימות לתקנות עבור מוצרים ביו-תרפויטיים חיים (LBP) – בלעדיהם, התרגום הקליני יהיה איטי. הסקירה מציעה דרכים ספציפיות – סטנדרטים של גידול, מעקב אחר זנים, "מתגי בטיחות".

לאן המגרש הולך?

המגמה ברורה: מעבר מפרוביוטיקה דמויות תוספי תזונה ל"תרופות חיות" שתוכננו באופן רציונלי בעזרת חומרים וביולוגיה סינתטית. באופק נמצאים קוקטיילים מותאמים אישית למיקרוביוטה של המטופל, זני חיישנים שמפעילים טיפול רק כאשר הדלקת מתלקחת, ופלטפורמות "חיידקים-נשא + תרופה" שיכולות לשמור על רמיסיה במשך חודשים.

מקור: סאנג ג' ואחרים. חומרים ביולוגיים מבוססי פרוביוטיקה מהונדסים לטיפול במחלות מעי דלקתיות. Theranostics. 2025;15(8):3289-3315. doi:10.7150/thno.103983