שיפור המיטוכונדריה הופך את הצטברות החלבון בהזדקנות ובאלצהיימר

זה זמן רב ידוע שסימן ההיכר של מחלת אלצהיימר ורוב המחלות הנוירודגנרטיביות האחרות הוא היווצרות של אגרגטים לא מסיסים של חלבון במוח. אפילו בהזדקנות רגילה ללא מחלות, חלבונים בלתי מסיסים מצטברים.

עד היום, גישות לטיפול במחלת אלצהיימר לא לקחו בחשבון את התרומה של אי מסיסות חלבון כתופעה כללית, אלא התמקדו בחלבון בלתי מסיס אחד או שניים. לאחרונה השלימו חוקרים במכון באק מחקר שיטתי בתולעים המצייר תמונה מורכבת של הקשרים בין חלבונים בלתי מסיסים במחלות ניווניות עצביות והזדקנות. בנוסף, העבודה הראתה התערבות שיכולה להפוך את ההשפעות הרעילות של האגרגטים על ידי שיפור בריאות המיטוכונדריה.

"הממצאים שלנו מצביעים על כך שהתמקדות בחלבונים בלתי מסיסים עשויה לספק אסטרטגיה למניעה וטיפול במחלות שונות הקשורות לגיל", אמר אדוארד אנדרטון, Ph.D., פוסט-דוקטורט במעבדתו של גורדון לית'גו ואחד המחברים הראשונים של המחקר שפורסם ב- מגזין GeroScience.

"המחקר שלנו מראה כיצד שמירה על מיטוכונדריה בריאה יכולה להילחם בהצטברות חלבון הקשורה הן להזדקנות והן למחלת אלצהיימר", אמר מאניש צ'אמולי, Ph.D., פוסט-דוקטורט במעבדתם של גורדון לית'גו וג'ולי אנדרסן, ואחת החברות המחברים הראשונים של המחקר. "על ידי שיפור בריאות המיטוכונדריה, אנו יכולים להאט או להפוך את ההשפעות המזיקות הללו, ולהציע טיפולים חדשים הן להזדקנות והן למחלות הקשורות לגיל."

התוצאות מאשרות את ההשערה הגרונטולוגית

הקשר החזק בין חלבונים בלתי מסיסים התורמים להזדקנות נורמלית ומחלות תומך גם בתמונה רחבה יותר של אופן ההזדקנות ומחלות קשורות.

"אנחנו טוענים שעבודה זו אכן תומכת בהשערה הגרונטולוגית שיש מסלול משותף למחלת אלצהיימר וגם להזדקנות עצמה. ההזדקנות גורמת למחלה, אבל הגורמים שמובילים למחלה מתרחשים בשלב מוקדם מאוד בחיים," - אמר גורדון Lithgow, Ph.D., Baca פרופסור, סגן נשיא לעניינים אקדמיים ומחבר בכיר של המחקר.

העובדה שהצוות גילה פרוטום בלתי מסיס ליבה מועשר במספר רב של חלבונים שלא נחשבו קודם לכן יוצרת מטרות חדשות למחקר, אמר Lithgow. "במובנים מסוימים זה מעלה את השאלה האם עלינו לבחון איך נראית מחלת האלצהיימר אצל אנשים צעירים מאוד", אמר.

מעבר לעמילואיד וטאו

רוב המחקרים על מחלת אלצהיימר עד כה התמקדו בהצטברות של שני חלבונים: עמילואיד בטא וטאו. עם זאת, ישנם למעשה אלפי חלבונים אחרים בצברים בלתי מסיסים אלה, אמר אנדרטון, ותפקידם במחלת האלצהיימר לא היה ידוע. בנוסף, המעבדה שלהם ואחרות הבחינו כי במהלך תהליך ההזדקנות הרגיל ללא מחלות, מתרחשת גם הצטברות של חלבונים בלתי מסיסים. חלבונים בלתי מסיסים אלה מבעלי חיים ישנים, כשהם מעורבבים עם עמילואיד בטא במבחנה, מאיצים את הצטברות העמילואיד.

הצוות שאל את עצמו מה הקשר בין הצטברות של אגרגטים של אלצהיימר להזדקנות ללא המחלה. תוך התמקדות בעמילואיד בטא, הם השתמשו בזן של התולעת המיקרוסקופית Caenorhabditis elegans, ששימשה זמן רב בחקר ההזדקנות, שעברה שינוי גנטי לייצור חלבון עמילואיד אנושי.

אנדרטון אמר שהצוות חשד שעמילואיד בטא עלול לגרום לרמה מסוימת של אי מסיסות בחלבונים אחרים. "מצאנו שעמילואיד בטא גורם לחוסר מסיסות מסיבית, אפילו בבעלי חיים צעירים מאוד", אמר אנדרטון. הם מצאו כי קיימת תת-קבוצה של חלבונים שנראים כפגיעים מאוד לחוסר מסיסות, בין אם עקב הוספת עמילואיד בטא או במהלך תהליך ההזדקנות הרגיל. הם כינו תת-קבוצה פגיעה זו "הפרוטאום הבלתי מסיס הליבה."

הצוות גם הוכיח כי הליבה של הפרוטאומה הבלתי מסיס מלאה בחלבונים שכבר נקשרו למחלות ניווניות שונות מעבר לאלצהיימר, כולל מחלות פרקינסון, הנטינגטון ופריון.

"המחקר שלנו מצביע על כך שהעמילואיד עשוי לפעול כמניע של צבירה נורמלית זו הקשורה לגיל", אמר אנדרטון. "יש לנו כעת ראיות ברורות, אני חושב בפעם הראשונה, שגם עמילואיד וגם הזדקנות משפיעים על אותם חלבונים בדרכים דומות. בהחלט ייתכן מעגל קסמים שבו ההזדקנות גורמת לחוסר מסיסות, ועמילואיד בטא גם גורם לחוסר מסיסות, והם רק מחזקים כל אחד מהם. אחר."

חלבון עמילואיד רעיל מאוד לתולעים, והצוות רצה למצוא דרך להפוך את הרעילות הזו. "מכיוון שמאות חלבונים מיטוכונדריאליים הופכים בלתי מסיסים הן במהלך ההזדקנות והן לאחר ביטוי של עמילואיד בטא, חשבנו שאם נוכל לשפר את איכות החלבונים המיטוכונדריאליים עם תרכובת, אז אולי נוכל להפוך חלק מההשפעות השליליות של עמילואיד בטא", אמר אנדרטון. זה בדיוק מה שהם מצאו בשימוש באורוליטין A, מטבוליט טבעי המיוצר במעיים כשאנחנו אוכלים פטל, אגוזי מלך ורימונים שידוע כמשפר את תפקוד המיטוכונדריה: הוא עיכב משמעותית את ההשפעות הרעילות של עמילואיד בטא.

"מה שהיה ברור מהנתונים שלנו היה חשיבות המיטוכונדריה", אמר אנדרטון. מסקנה אחת, אומרים המחברים, היא שבריאות המיטוכונדריה היא קריטית לבריאות הכללית. "למיטוכונדריה יש קשר חזק עם הזדקנות. יש להם קשר חזק עם עמילואיד בטא", אמר. "אני חושב שהמחקר שלנו הוא אחד הבודדים שמראה שחוסר המסיסות וההצטברות של חלבונים אלה עשויים להיות קשר בין שני התהליכים."

"מכיוון שהמיטוכונדריה כל כך חשובות לכל זה, אחת הדרכים לשבור את מעגל הירידה היא להחליף מיטוכונדריה פגומות במיטוכונדריה חדשות", אמר Lithgow. "איך לעשות את זה? אתה צריך להתאמן ולאכול תזונה בריאה."