שיפור מיטוכונדריאלי הופך את הצטברות החלבון בזקנה ובאלצהיימר

ידוע זה מכבר כי סימן היכר של מחלת אלצהיימר ורוב מחלות ניווניות אחרות הוא היווצרות של צבירי חלבונים בלתי מסיסים במוח. אפילו במהלך הזדקנות רגילה ללא מחלה, חלבונים בלתי מסיסים מצטברים.

עד כה, גישות לטיפול במחלת אלצהיימר לא התייחסו לתרומת חוסר מסיסות חלבונים כתופעה כללית, אלא התמקדו בחלבון אחד או שניים בלתי מסיסים. לאחרונה, חוקרים במכון באק השלימו מחקר שיטתי בתולעים המצייר תמונה מורכבת של הקשרים בין חלבונים בלתי מסיסים במחלות ניווניות של מערכת העצבים וההזדקנות. בנוסף, העבודה הראתה התערבות שיכולה להפוך את ההשפעות הרעילות של אגרגטים על ידי שיפור בריאות המיטוכונדריה.

"ממצאינו מצביעים על כך שמיקוד בחלבונים בלתי מסיסים עשוי לספק אסטרטגיה למניעה וטיפול במגוון מחלות הקשורות לגיל", אמר ד"ר אדוארד אנדרטון, עמית פוסט-דוקטורט במעבדתו של גורדון לית'גו ואחד המחברים הראשונים של המחקר שפורסם בכתב העת GeroScience.

"המחקר שלנו מראה כיצד שמירה על בריאות המיטוכונדריה יכולה להילחם בהצטברות חלבונים הקשורה הן להזדקנות והן למחלת אלצהיימר", אמר ד"ר מאניש צ'מולי, עמית פוסט-דוקטורט במעבדתם של גורדון לית'גו וג'ולי אנדרסן, ואחד ממחברי המחקר הראשונים. "על ידי שיפור בריאות המיטוכונדריה, אנו יכולים באופן פוטנציאלי להאט או להפוך את ההשפעות המזיקות הללו, ולהציע דרכים חדשות לטיפול הן בהזדקנות והן במחלות הקשורות לגיל."

התוצאות תומכות בהשערה הגרונטולוגית

הקשר החזק בין חלבונים בלתי מסיסים התורמים להזדקנות תקינה לבין מחלות תומך גם בתמונה רחבה יותר של אופן התרחשות ההזדקנות ומחלות קשורות.

"אנו טוענים שעבודה זו תומכת באמת בהשערת הגרונטולוגיה לפיה קיים מסלול משותף הן למחלת אלצהיימר והן להזדקנות עצמה. הזדקנות גורמת למחלה, אך הגורמים המובילים למחלה מתרחשים מוקדם מאוד", אמר ד"ר גורדון לית'גו, פרופסור באק, סגן נשיא לעניינים אקדמיים ומחבר בכיר של המחקר.

העובדה שהצוות מצא פרוטאום בלתי מסיס בליבת המחקר, מועשר בחלבונים רבים שלא נלקחו בחשבון קודם לכן, יוצרת מטרות חדשות למחקר, אמר לית'גו. "במובנים מסוימים, זה מעלה את השאלה האם עלינו לבחון כיצד נראית מחלת אלצהיימר אצל אנשים צעירים מאוד", אמר.

מעבר לעמילואיד וטאו

רוב מחקרי האלצהיימר עד כה התמקדו בהצטברות של שני חלבונים: עמילואיד בטא וטאו. אך למעשה, צברים בלתי מסיסים אלה מכילים אלפי חלבונים אחרים, אמר אנדרטון, ותפקידם באלצהיימר אינו ידוע. בנוסף, המעבדה שלו ואחרים הבחינו שחלבונים בלתי מסיסים מצטברים גם במהלך תהליך ההזדקנות הרגיל ללא מחלה. חלבונים בלתי מסיסים אלה מבעלי חיים מבוגרים, כאשר מערבבים אותם עם עמילואיד בטא במבחנה, מאיצים את הצטברות העמילואיד.

הצוות שאל את עצמו מה הקשר בין הצטברות של אגרגטים של אלצהיימר לבין הזדקנות ללא המחלה. תוך התמקדות בעמילואיד בטא, הם השתמשו בזן של התולעת המיקרוסקופית Caenorhabditis elegans, המשמשת זה מכבר במחקר הזדקנות, שעבר שינוי גנטי לייצור חלבון עמילואיד אנושי.

אנדרטון אמר שהצוות חשד שעמילואיד בטא עלול לגרום למידה מסוימת של חוסר מסיסות בחלבונים אחרים. "מצאנו שעמילואיד בטא גורם לחוסר מסיסות מסיבי, אפילו בבעלי חיים צעירים מאוד", אמר אנדרטון. הם מצאו שיש תת-קבוצה של חלבונים שנראים פגיעים מאוד לחוסר מסיסות, בין אם עקב הוספת עמילואיד בטא ובין אם במהלך תהליך ההזדקנות הרגיל. הם קראו לתת-קבוצה פגיעה זו "פרוטאום ליבה בלתי מסיס".

הצוות גם הדגים כי ליבת הפרוטאום הבלתי מסיס מלאה בחלבונים שכבר נקשרו למגוון מחלות ניווניות מעבר לאלצהיימר, כולל פרקינסון, הנטינגטון ומחלות פריון.

"המחקר שלנו מראה שעמילואיד עשוי לשמש כמנוע של הצטברות נורמלית זו הקשורה לגיל", אמר אנדרטון. "כעת יש לנו ראיות ברורות, אני חושב שלראשונה, לכך שעמילואיד והזדקנות משפיעים על אותם חלבונים בדרכים דומות. ייתכן שזהו מעגל קסמים שבו הזדקנות גורמת לחוסר מסיסות, וגם עמילואיד בטא גורם לחוסר מסיסות, והם רק מחזקים זה את זה."

חלבון העמילואיד רעיל מאוד לתולעים, והצוות רצה למצוא דרך להפוך את הרעילות הזו. "מכיוון שמאות חלבונים מיטוכונדריאליים הופכים לבלתי מסיסים הן במהלך ההזדקנות והן לאחר ביטוי עמילואיד בטא, חשבנו שאם נוכל לשפר את איכות החלבונים המיטוכונדריאליים בעזרת תרכובת, אולי נוכל להפוך חלק מההשפעות השליליות של עמילואיד בטא", אמר אנדרטון. זה בדיוק מה שהם מצאו באמצעות אורוליטין A, מטבוליט טבעי המיוצר במעיים כשאנו אוכלים פטל, אגוזי מלך ורימונים, שידוע כמשפר את תפקוד המיטוכונדריה: הוא עיכב משמעותית את ההשפעות הרעילות של עמילואיד בטא.

"מה שהיה ברור מהנתונים שלנו היה החשיבות של המיטוכונדריה", אמר אנדרטון. מסקנה אחת, אמרו המחברים, היא שבריאות המיטוכונדריה היא קריטית לבריאות הכללית. "למיטוכונדריה יש קשר חזק להזדקנות. יש להן קשר חזק לעמילואיד בטא", אמר. "אני חושב שהמחקר שלנו הוא אחד המחקרים הבודדים שמראים שחוסר המסיסות והצבירה של חלבונים אלה עשויים להיות קשר בין שני התהליכים."

"מכיוון שהמיטוכונדריה כל כך חשובה לכל זה, דרך אחת לשבור את מעגל ההידרדרות היא להחליף את המיטוכונדריה הפגועה במיטוכונדריה חדשה", אמר לית'גו. "ואיך עושים את זה? להתעמל ולאכול תזונה בריאה."