שפעת וקוביד-19 יכולים 'להעיר' תאי סרטן שד רדומים בריאות

מאמר שפורסם ב- Nature מחבר מחלות זיהומיות ואונקולוגיה בחוט ישיר: וירוסים נפוצים של מערכת הנשימה - שפעת ו-SARS-CoV-2 - מסוגלים "להעיר" תאי סרטן שד מפושטים שהיו רדומים בריאות במשך שנים לאחר טיפול מוצלח. באמצעות מודלים של עכברים, המחברים הראו שרק מספר ימים לאחר ההדבקה, תאים כאלה מאבדים את הפנוטיפ "הרדום" שלהם, מתחילים להתחלק, ובתוך שבועיים מפתחים מוקדים גרורתיים. המפתח למעבר הוא המתווך הדלקתי אינטרלוקין-6 (IL-6). ניתוח של UK Biobank ומאגר הנתונים של Flatiron Health הוסיף הקשר אנושי: "שורדות" סרטן שחלו ב-COVID-19 היו בסיכון כמעט כפול למוות מסרטן, וחולות סרטן השד היו בסיכון גבוה יותר לגילוי גרורות בריאות לאחר מכן.

מה בדיוק הם עשו?

• מודלנו תאים מפושטים "רדומים" (DCC) של סרטן השד בריאות על קו MMTV-Her2: תאי HER2⁺ בודדים שומרים על פנוטיפ מזנכימלי "שקט" במשך שנים וכמעט ולא מתחלקים. לאחר מכן הדבקנו עכברים בנגיף שפעת A או בנגיף SARS-CoV-2 MA10 שעבר עיבוד עכברים ועקבנו אחר גורלם של תאים אלה לאורך זמן.
• "התעוררות" נמדדה על ידי עלייה במספר תאי HER2⁺, הופעת סמן החלוקה Ki-67, ומעבר ממאפיינים מזנכימליים (וימנטין) למאפיינים אפיתליאליים יותר (EpCAM).
• חזרנו על הניסוי בעכברים בעלי נוקאאוט של Il6 כדי לבחון את התפקיד הסיבתי של IL-6, וניתחנו את ה"רקע" החיסוני בריאות - מה עושים תאי T CD4⁺ ו- CD8⁺ לאחר הדבקה.
• בחלק "האנושי", נחקרו שני מאגרי מידע: UK Biobank (ניצולים ממגוון סוגי סרטן) ו-Flatiron Health (36,845 חולות סרטן השד) כדי להבין כיצד ההיסטוריה של COVID-19 קשורה לסיכון למוות ולגרורות ריאתיות.

תוצאות ונתונים מרכזיים

• בעכברים: "התעוררות" בימים. לאחר שפעת ואחרי SARS-CoV-2, מספר תאי HER2⁺ בריאות עולה בהדרגה עד ימים 3 ו-9 ובאופן חד עד יום 28; שיעור תאי Ki-67⁺ (המתחלקים) עולה; הפנוטיפ עובר ממזנכימלי "שקט" לתאי פרוליפרטיבי. כל המעברים הללו תלויים ב-IL-6: בעכברים מסוג Il6-KO, כמעט ואין "עלייה", למרות שהנגיף עצמו מתרבה בריאות באופן דומה.
• "הארכיטקטורה" החיסונית פועלת נגדנו. בתקופה הפוסט-ויראלית, תאי T מסוג CD4⁺ באופן פרדוקסלי תומכים בנטל הגרורות על ידי דיכוי ההפעלה והציטוטוקסיות של תאי CD8⁺; תאי DCC עצמם גם מפריעים להפעלה מלאה של תאי T בסביבת המיקרו הריאתית.
• בבני אדם: אות סיכון לאחר COVID-19. ב-UK Biobank, בקרב חולי סרטן שאובחנו בעבר הרחוק (5 שנים ומעלה לפני המגיפה), בדיקת PCR חיובית ל-SARS-CoV-2 נקשרה לעלייה בתמותה:
  - מכל הסיבות: יחס סיכויים (OR) 4.50 (רווח בר-סמך 95% 3.49-5.81);
  - תמותה שאינה כתוצאה מ-COVID: יחס סיכויים 2.56 (1.86-3.51);
  - תמותה מסרטן: יחס סיכויים 1.85 (1.14-3.02).
  ההשפעה הייתה מקסימלית בחודשים הראשונים לאחר ההדבקה (בחלון התצפית הקצר, יחס הסיכויים לתמותה מסרטן קפץ ל-8.24), ואז נחלש משמעותית. ב-Flatiron Health, בקרב נשים עם סרטן השד, היסטוריה של COVID-19 נקשרה לעלייה בסיכון לאבחון עתידי של גרורות ריאה: HR 1.44 (1.01-2.05).

למה זה חשוב?

• מנגנון חדש להישנות. העבודה מראה כי דלקת ריאות "נורמלית" מווירוסים עשויה להיות הגורם המכבה את תוכנית התרדמה בתאי גידול בודדים ומשחררת את ידיהם מצמיחה. זה מסביר חלקית את התמותה העודפת מסרטן בשנים הראשונות של המגפה, שאינה מוגבלת לעיכובים בבדיקות סקר ובטיפול.
• מטרה וחלון זמן מדויקים. ציר האיתות IL-6/STAT3 נראה קריטי דווקא בשלב המוקדם לאחר ההדבקה, דבר המצביע על כך שהתערבויות מונעות פוטנציאליות צריכות להיות תלויות זמן וממוקדות.

מה זה עשוי להעיד בפועל

• עבור ניצולי סרטן
  • מניעת זיהומים בדרכי הנשימה (חיסון נגד שפעת ו-COVID-19 בהתאם להמלצות, זהירות עונתית, טיפול בזמן) מקבלת משמעות נוספת - זוהי לא רק הגנה מפני מהלך קשה, אלא גם הפחתה פוטנציאלית בסיכון לסרטן בחודשים הקרובים לאחר המחלה.
  • במקרה של הדבקה קודמת, הגיוני להגביר את הערנות לטיפול בחלון הזמן הקצר שלאחר ההדבקה (לדוגמה, אין לדחות ביקורי מעקב/בדיקות אם הם כבר אינדיקציה לפי התוכנית).
• עבור רופאים ומערכות בריאות:
  • יש סיבה לשקול ריבוד סיכונים בקרב ניצולי סרטן שחלו לאחרונה בזיהום ויראלי ולבחון טיפול מונע אנטי-דלקתי ממוקד בניסויים קליניים (כולל עם חסימת IL-6), תוך התחשבות בסיכונים ובהתוויות נגד.
  • חשוב לא להכליל את הממצאים לכולם ולכל דבר: אנחנו מדברים על קבוצות סיכון ועל מרווח זמן ברור, ולא על דיכוי כרוני של דלקת.

איך זה משתווה לנתונים קודמים?

כבר נטען בעבר שדלקת היא "דחיפה" לגרורות; המגפה סיפקה מבחן "טבעי" ייחודי להשערה. המאמר החדש מקשר את ניסוי העכבר הסיבתי עם קבוצות אמיתיות ומצביע על IL-6 כצומת המרכזי. הסיפור המחודש הפופולרי על ידי Nature עצמו והתקשורת המתמחה מדגישים את אותו קשר בין מנגנון לאפידמיולוגיה.

הגבלות

• מודלים של עכברים אינם שווי ערך לבני אדם: לא ניתן להעביר ישירות את מינוני הנגיף, את התזמון ואת היקף ההשפעה.
• UK Biobank ו-Flatiron הם תצפיתיים: ישנם גורמים מבלבלים שיוריים אפשריים (זיהומים שלא טופלו ב"שליליים", הבדלים בגישה לטיפול, בדיקות, חיסונים).
• הדגש הוא על סרטן השד וגרורות בריאות; גידולים/איברים אחרים דורשים בדיקה נפרדת. עם זאת, עקביות האותות מגבירה את הביטחון במודל הכולל.

מה הלאה?

• ניסויים קליניים של אסטרטגיות רגישות לזמן בקרב ניצולי סרטן של זיהומים בדרכי הנשימה: מחוסמי IL-6 ועד לפרוטוקולי "מעקב משופר" בחודשים הראשונים.
• חידוד של סמנים ביולוגיים של התעוררות (IL-6, חתימות תעתוק DCC, פרופילים חיסוניים של הריאות) ומיפוי חלונות סיכון לפי זמן לאחר ההדבקה.
• בדיקה האם המנגנון משתרע על גידולים אחרים וגורמים אחרים לדלקת ריאות.

מקור: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. et al. זיהומים נגיפיים נשימתיים מעוררים תאי סרטן שד גרורתיים בריאות. Nature (2025). (מקוון 30 ביולי 2025). ממצאים מכניסטיים ואפידמיולוגיים מרכזיים, כולל תפקידו של IL-6, הערכת סיכונים של UK Biobank ו-Flatiron Health, מדווחים במאמר המקורי ונדונים בהרחבה במאמר המערכת של Nature.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0