שמן זית כתית מעולה כמגן אנטי-ציטוקינים: מה המשמעות שלו עבור סרטן ושרירים

חברת Nutrients פרסמה סקירה רחבה על האופן שבו המרכיבים המרכזיים של שמן זית כתית מעולה (EVOO) - הידרוקסיטירוסול, אולאוקנטל, אולאורופאין, טירוזול וטוקופרולים - מפריעים למסלולים דלקתיים המקשרים בין דלקת כרונית לסרטן. המחברים מאגדים נתונים מניסויים תאיים ובעלי חיים ומראים כי פוליפנולים של EVOO מדכאים ציטוקינים מעודדי דלקת (TNF-α, IL-6), מעכבים NF-κB/STAT3, מפעילים את התגובה נוגדת החמצון Nrf2 - ועל רקע זה, מחלישים נזק לרקמות, התפשטות תאי גידול ופירוק מטבולי של שרירי השלד. דגש מיוחד מושם על קכקסיה של סרטן: דלקת מערכתית ו"סופת ציטוקינים" מאיצות את פירוק חלבון השריר, וחומרים ביולוגיים אקטיביים של EVOO עשויים לשנות את האיזון לכיוון שימור מסת שריר.

רֶקַע

דלקת כרונית "ברמה נמוכה" היא מכנה משותף לגידולים רבים ואחד הגורמים המרכזיים לקכקסיה של סרטן: ציטוקינים מעודדי דלקת כמו TNF-α ו-IL-6 מפעילים מפלים של NF-κB/JAK-STAT, מגבירים את הלחץ החמצוני, מעבירים את חילוף החומרים של השרירים לכיוון פירוק חלבונים (מערכות יוביקוויטין-פרוטאזום ואוטופגוליזוזומליות) ומחמירים את הסבילות לטיפול. בקצה השני נמצאים דפוסי תזונה עם עומס דלקתי נמוך. התזונה הים תיכונית מסתמכת באופן מסורתי על שמן זית כתית מעולה (EVOO) כמקור השומן העיקרי; בניגוד לשמנים מזוקקים, EVOO שומר על קבוצה עשירה של תרכובות פנוליות (הידרוקסיטירוסול, אולאוקנטל, אולאורופאין, טירוזול, טוקופרולים), אשר במודלים פרה-קליניים מפחיתים את ביטוי TNF-α/IL-6, מדכאים NF-κB/STAT3 ומפעילים את תגובת נוגדת החמצון Nrf2. במחקרי אפידמיולוגיה ובמחקרי התערבות קטנים, תזונה של זיתים נקשרה ל-CRP/IL-6 נמוך יותר ולפרופיל מטבולי טוב יותר; במקביל, יש עניין גובר בשאלה האם צריכה קבועה של EVOO עשויה להחליש דלקת מערכתית בחולי סרטן ובכך להגן על שרירי השלד מפני קטבוליזם.

מניע נוסף הוא ציר "מעי-כבד-שריר". הפרעות מחסום ואנדוטוקסינים מיקרוביאליים מגבירות את שחרור הציטוקינים בכבד ובמערכת, כלומר המעי והכבד הם ה"מטרות" הראשונות של פוליפנולים תזונתיים. עבור EVOO, תוארו שיפור מאזן החמצון האדום, הפחתת פעילות האיתות TLR4/NF-κB ונורמליזציה חלקית של פרופיל הציטוקינים במודלים של קוליטיס ונזק מטבולי לכבד. על רקע זה, הגיוני לבחון את המידה שבה רכיבים בודדים של EVOO מסוגלים לשנות מסלולים פרו-דלקתיים הקשורים להתקדמות הגידול ואובדן שרירים. סוגיות שלא נפתרו כוללות תלות במינון וזמינות ביולוגית של פנולים (הם משתנים בהתאם לזן, לאיסוף ולטכנולוגיית החילוץ), סבילות בחולים מוחלשים, וחשוב מכל, נוכחות של השפעה משמעותית קלינית על תוצאות קכקסיה "קשות". הקשר זה הוא שמוביל לסקירה שבוחנת באופן שיטתי את האינטראקציה של פוליפנולים של EVOO עם רשתות ציטוקינים בסרטן ואת השפעתם האפשרית על ביולוגיה של שרירי השלד.

מהי העבודה הזו ולמה היא נחוצה?

• סוג המאמר: סקירה נרטיבית המתמקדת באינטראקציות בין רכיבי EVOO וציטוקינים מעודדי דלקת בהקשר של אונקולוגיה וביולוגיה של שרירי השלד.
• מטרות עיקריות: TNF-α, IL-6, IFN-γ, LIF; צירי איתות NF-κB, JAK/STAT3, p38 MAPK; מסלול נוגד חמצון Nrf2.
• הקשר מעשי: החל מהפחתת דלקת במעי ובכבד ועד להגנה על רקמת שריר בקשקסיה, מצב המחמיר את הפרוגנוזה, את הסבילות לטיפול ואת ההישרדות של חולי סרטן.

במעי ובכבד, התמונה ברורה במיוחד. לדוגמה, בתרבית תאי מעי גס (Caco-2), אוקסיסטרולים מאיצים את שחרור ה-ROS ואת שחרור ה-IL-8/IL-6/iNOS - אך טיפול מקדים בתמצית פנולית של EVOO מדכא את העלייה הזו. במודל של קוליטיס (DSS), תזונה עם EVOO הפחיתה את התמותה ואת סמני הדלקת (TNF-α, iNOS, p38 MAPK) והגבירה את IL-10; העשרת השמן בהידרוקסיטירוזול הגבירה את ההשפעה. בכבד, פוליפנולים של EVOO מפעילים את Nrf2, מדכאים את NF-κB ואת עקת ER (PERK), ומפחיתים סטיאטוזיס ופיברוזיס; בדיאטות עתירות שומן בעכברים, הידרוקסיטירוסול הפחית את הביטוי של TNF-α, IL-6 ו-COX-2.

אילו מולקולות EVOO "עובדות" ואיך זה נראה בניסויים

• נוגד חמצון הידרוקסיטירוסול/אולאורופאין/טירוסול
  "שואב אבק" של רדיקלים חופשיים, הפחתת עקה חמצונית במבחנה (10-100 מיקרומולר) ובגוף חי (10-50 מ"ג/ק"ג/יום); הנחתה של שחרור IL-6/TNF-α, דיכוי iNOS/COX-2, עיכוב NF-κB.
• פעולה אנטי-דלקתית אולאוקנטלית
  , חוצה מסלולי כאב (פעילות דמוית איבופרופן), עיכוב NF-κB ומפלצות פרו-דלקתיות; במעי - הפחתה של פעילות MPO וציטוקינים מקומיים.
• השפעות מערכתיות
  של HFD כוללות ירידה בעומס LPS, שיעור מקרופאגים TLR4⁺ במעיים/כבד, ו-TNF-α/IFN-γ במחזור הדם.

המחברים ניגשים לשרירים משני כיוונים. בדלקת מקומית בינונית (נזק, אימון), TNF-α ו-IL-6 משתתפים ברגנרציה ובהיפרטרופיה: גירוי של התפשטות מיובלסטים, גיוס תאי חיסון, התחלת התמיינות. אבל במקרה של רמות גבוהות באופן מערכתי של ציטוקינים (סרטן, אי ספיקת לב, אלח דם, סוכרת), הם מעבירים את האיזון לקטבוליזם: NF-κB מפעיל פירוק של יוביקוויטין-פרוטאזום וחלבון אוטופגוליזוזומלי, ודיכוי של Akt/mTOR מפחית את הסינתזה; ברמת מערכת העצבים המרכזית - אנורקסיה והיפרקורטיקיזם. בדיסטרופיה שרירית, חסימת קולטן IL-6 שיפרה את ההתחדשות; באופן דומה, אפנון של IFN-γ שינה את האיזון של "התפשטות ↔ התמיינות". בתמונה זו הגיוני להתייחס לפוליפנולים של EVOO כאדג'ובנט המפחית את "רקע הציטוקינים" ואת הלחץ החמצוני.

נתונים ועובדות שקובעים את היקף הבעיה

• קכקסיה: תסמונת היפרקטבולית מורכבת - ירידה במשקל, מסת שומן ומסת שריר, עלייה בהוצאת אנרגיה ותפקוד לקוי של המיטוכונדריה; מתרחשת ב-70-90% מהמקרים בסרטן ריאות, כבד ומערכת העיכול, ובכ-30% בסרטן השד ובלימפומות "רכות". עדיין אין טיפולים סטנדרטיים יעילים.
• רקע תזונתי: תזונה ים תיכונית (עם EVOO כשומן הבסיס) במחקרים קליניים הפחיתה TNF-α, CRP ו-IL-6, שיפרה את הרווחה ואת הסבילות לפעילות גופנית - דבר התומך בעקיפין בהשערת ה"אנטי-ציטוקינים".

מה המשמעות של זה בפועל (מסקנות זהירות, לא מדריך טיפול)

• שומן EVOO אינו "תרופה לכל הבעיות" אלא משאב סביבתי. שילוב שומן EVOO כשומן בישול עיקרי בתזונה מגוונת עם "ליבה" צמחית הוא דרך להפחית דלקות רקע, במיוחד במעיים ובכבד, שם נוצר חלק משמעותי מהסיכון לסרטן.
• אם קיים סיכון לקשקסיה (גידולים במערכת העיכול, ריאה, כבד), סביר לדון עם הרופא שלך על תזונה אנטי דלקתית (כולל רכיבים תזונתיים של מזון מהיר, דגים, ירקות, קטניות) כתוספת לטיפול הסטנדרטי, ולא כתחליף לו.
• לצורה ולמינון של הרכיבים הביולוגיים יש חשיבות בניסויים, אך בחיים האמיתיים עדיף להתמקד בשמן EVOO מלא באיכות מובטחת (פרופיל פוליפנול), ולא ב"כדורים" בודדים של הידרוקסיטירוסול.

מגבלות צפייה

• זוהי סקירה של נתונים ניסיוניים ופרה-קליניים בתוספת מחקרים קליניים נבחרים; השפעות רבות מוצגות בתאים ובבעלי חיים.
• אינטראקציות בין ציטוקינים הן דו-צדדיות: IL-6/TNF-α מועילות בתיקון אקוטי ומזיקות בייצור יתר כרוני; המטרה היא לווסת, לא "לכבות הכל".
• קכקסיה היא רב-גורמית: לא ניתן לעצור אותה באמצעות דיאטה בלבד; נדרשות אסטרטגיות מורכבות (פעילות גופנית, תמיכה תזונתית, טיפול אנטי דלקתי וטיפול נגד גידולים).

הנקודות העיקריות מהמאמר

• פוליפנולים של EVOO מפחיתים את פעילות TNF-α/IL-6 ואת מסלולי דלקת במורד הזרם (NF-κB/STAT3), תוך הפעלת הגנת Nrf2.
• במעיים ובכבד, זה קשור לפחות דלקת ונזק, ובהקשר האונקולוגי, לסביבה פחות נוחה להתקדמות המחלה.
• בשריר, על רקע דלקת כרונית, אותות EVOO מסייעים בהעברת האיזון מפירוק חלבונים לשמירה על תפקוד - טיעון חשוב בסיכון לקשקסיה.

מקור: דה סטפניס ד., קוסטלי פ. רכיבי שמן זית כתית מעולה (EVOO): אינטראקציה עם ציטוקינים מעודדי דלקת תוך התמקדות בסרטן ובביולוגיה של שרירי השלד. Nutrients 17(14):2334, 16 ביולי 2025. גישה פתוחה. https://doi.org/10.3390/nu17142334