אקופרסורה לאוסטאוארתריטיס: כיצד לחסום כאב ודלקת באמצעות תעלות יונים

דלקת מפרקים ניוונית (OA) משפיעה על מאות מיליוני אנשים, וגורמת להרס סחוס במפרקים, דלקת וכאב כרוני. עד כה, כל התרופות הזמינות רק מקלות על תסמינים מבלי לעצור את הפתוגנזה. סקירה חדשה ב- Trends in Pharmacological Sciences מסכמת את הראיות ההולכות וגדלות לכך שתעלות יונים בממברנה נמצאות ב"מוקד" התהליכים השולטים בחיי הכונדרוציטים ובתפיסת הכאב, ולכן מייצגות מטרות טיפוליות מרכזיות.

ה"שחקנים" העיקריים ותפקידיהם

1. Nav1.7 (תעלת נתרן)

   • מתבטא על ידי נוסיצפטורים בסינוביום וסביב הסחוס.

   • משפר את העברת אותות הכאב מהמפרק לחוט השדרה.

   • חוסמי Precision Nav1.7 כבר מדגימים משככי כאבים חזקים ללא הרדמה כללית בשלבים פרה-קליניים.

2. ערוצי TRP (TRPV1, TRPA1 וכו')

   • הם חשים גירויים פיזיים וכימיים (טמפרטורה, מתווכים של תחמוצות).

   • שינוי התצורה שלהם ב-OA מוביל לרגישות יתר של קולטני כאב.

   • אנטגוניסטים של TRPV1 מפחיתים כאב ונפיחות בסינוביאלים במודל של דלקת מפרקים ניוונית.

3. Piezo1/2 (ערוצים מכנו-סנסוריים)

   • קריטי למכנוטרסדוקציה בכונדרוציטים: להגיב לדחיסה ומתיחה של הסחוס, לווסת את כניסת Ca²⁺.

   • עם עומס יתר כרוני של נוזל סינוביאלי, הפעלה יתר שלהם מפעילה מפל של עקת סידן, המוביל לאפופטוזיס של כונדרוציטים.

   • מעכבי פיאזו מגנים על סחוס ומשפרים את הניידות במחקרים פרה-קליניים.

4. קולטני P2X (P2X3, P2X7)

   • תעלות יונים תלויות ליגנד המופעלות על ידי ATP חוץ-תאי ותאי.

   • הצטברות ATP במפרק המודלק מעוררת נוסיצפציה ממושכת ושחרור של ציטוקינים מעודדי דלקת דרך P2X7.

   • נוגדנים חד שבטיים כנגד P2X7 מפחיתים נפיחות וסמני דלקת בסחוס.

5. ASIC (תעלות יונים חישת חומצה) ותעלות כלוריד

   • ירידה מקומית ב-pH נרשמת במפרקים מודלקים, מה שמגביר את הכאב.

   • אפנון פעילותם מנרמל את ה-pH התוך-תאי ומונע פירוק של המטריצה.

אסטרטגיות טיפוליות

• חוסמי מולקולות קטנות: רבים מהם כבר נכנסו לשלב הפרה-קליני, והראו הפחתת כאב, אובדן סחוס ודלקת במודלים של חולדות וארנבות.
• חומרים ביולוגיים: נוגדנים ושברי "משבשים" ביולוגיים מכוונים לאתרים אלוסטריים ייחודיים בתעלות תוך שמירה על פיזיולוגיה תקינה ברקמות אחרות.
• ריפוי גנטי: שימוש בווקטורים של AAV או ננו-חלקיקי שומנים להעברת מבני siRNA או CRISPR/Cas9 שמטרתם להפחית את הביטוי של תעלות יונים מזיקות ישירות בכונדרוציטים.
• שינוי מיקום: תרופות שכבר מורשות לטיפול במחלות ריאה או נוירולוגיות המכוונות לערוצים זהים נבדקות בחולי OA, מה שמאיץ את הניסויים הקליניים.

בעיות ופתרונות

1. בַּררָנוּת

• תעלות רבות קיימות גם ברקמות אחרות (עצב, שריר הלב).
• פתרון: מתן מקומי (ג'לים, שתלים) ושחרור מבוקר דרך נשאים רגישים ל-pH ולאנזימים כך שהתרופה פועלת רק בחלל המפרק.

2. טיפול ממוקד מטופל

• OA היא מחלה הטרוגנית: אצל חולים שונים, מכנוטרנסדוקציה, דלקת או נוסיצפציה שולטים.
• פתרון: בדיקת סמנים ביולוגיים (זיהוי ביטוי מוגבר של תעלה ספציפית בסינוביום) כדי לחלק את המטופלים לקבוצות ולרשום את החוסם המתאים ביותר.

המחברים מדגישים ארבע נקודות מרכזיות:

1. התפקיד המרכזי של תעלות יונים בפתוגנזה של OA
   "הראינו שלא רק דלקת ושחיקה מכנית, אלא גם עיוות של תעלות Nav1.7, TRP ו-Piezo משפיע ישירות על הישרדות הכונדרוציטים ותפיסת הכאב", מציין המחבר הראשי של הסקירה.

2. פוטנציאל לוויסות סלקטיבי
   "מולקולות קטנות ונוגדנים אלוסטריים המכוונים לווריאנטים ספציפיים של תת-סוגי תעלות כבר הדגימו עיכוב של פירוק סחוס ללא תופעות לוואי מערכתיות במודלים פרה-קליניים", מדגיש המחבר השותף ד"ר א. קים.

3. שינוי מיקום תרופות קיימות
   "תרופות שפותחו עבור נוירולוגיה (חוסמי Nav1.7) או יתר לחץ דם ריאתי (מודולטורים של ערוצי TRP) ניתנות לתרגום מהיר למרפאת OA, מה שיאיץ משמעותית את הופעתן של טיפולים חדשים", מוסיף ד"ר א. פאטל.

4. הצורך לחלק את החולים לקבוצות שונות
   "OA יכול להיות 'מכנו-טרנסדוקטיבי', 'דלקתי' או 'נוסיצפטיבי' - חשוב לזהות אילו ערוצים שולטים אצל מטופל מסוים על מנת לרשום מעכבים ממוקדים ולהשיג יעילות מקסימלית", מסכם ד"ר ס. לי.

לקוחות פוטנציאליים

על פי מחברי הסקירה, גישה משולבת - מיקוד סימולטני של מספר ערוצים מרכזיים - יכולה לספק הקלה מלאה יותר בתסמינים ולהאט את התקדמות דלקת מפרקים ניוונית. בנוסף, פיתוח רפואה מדויקת עבור דלקת מפרקים ניוונית המבוססת על תעלות יונים מבטיח תרופות "חכמות" מותאמות אישית שיכולות לא רק "לכבות" כאב, אלא גם לשמור על קיומם של תאי סחוס עם השפעות מערכתיות מינימליות.