פרספקטיבה על האיום הגובר של וירוס אבעבועות הקופים

במאמר שפורסם בNature Microbiology, ברנרד מוס מהמעבדה למחלות ויראליות של המכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות מסכם ודן בידע המדעי הזמין אודות מחלת האבעבועות השחורות של וירוס MPX הזונוטי (שנודעה בעבר בשם "אבעבועות קופים"). בהתחשב בעלייה הגלובלית הפתאומית והמדאיגה בשכיחות (מ-38 מקרים מדווחים בין 1970-1979 ליותר מ-91,000 מקרים בין 2022-2023) והתיעוד המתועד הראשון של העברה מינית (בעיקר בקרב גברים שמקיימים יחסי מין עם גברים [MSM]), המחלה כלולה כעת בדוח המצב החיצוני של ארגון הבריאות העולמי (WHO) #30, המדגיש את הצורך להבין טוב יותר את הנגיף כדי להילחם במקרים חדשים.

מחקר סקירה זה בוחן את הביולוגיה והגנטיקה של MPXV, האפידמיולוגיה שלו, מאגרי בעלי חיים פוטנציאליים, גנטיקה תפקודית, והיתכנות השימוש במודלים של בעלי חיים במחקר כדי להגביל את התפשטות המחלה. המאמר מדגיש את היעדר הידע המדעי העדכני בתחום זה ואת הצורך במחקר נוסף כדי להבהיר את מנגנוני האינטראקציה בין המחלות בבני אדם, תוך התמקדות בפירוש מנגנוני הפעולה של שלושת הסוגים המוכרים של MPXV (1, 2a ו- 2b ).

מהו MPXV ומדוע הרופאים מודאגים ממחלה זו?

נגיף אבעבועות הקופים (MPXV) הוא פתוגן זואונוטי ממשפחת נגיפי האבעבועות, השייך לסוג Orthopoxviruses (תת-משפחת Chordopoxvirinae). זה קשור קשר הדוק לנגיף variola (VARV, הגורם הגורם לאבעבועות שחורות), וירוס ה-vaccinia (CPXV) ולנגיף האקטומליה (ECTV, הגורם למחלת המכרסמים אבעבועות עכברים). MPXV בודד ותואר לראשונה מדגי cynomolgus בשבי בשנת 1958, וזיהומים בבני אדם זוהו במרכז ומערב אפריקה בתחילת שנות ה-70.

למרות שהנגיף הזה אינו מסוכן מבחינה קלינית כמו האבעבועות השחורות שנמחקו כעת, האבעבועות השחורות ידועות בסימפטומים שלה של עור סמוק, חום גבוה, פריחות שלפוחיות ולימפדנופתיה. שיעורי התמותה ממחלה זו נעים בין <3.6% (מערב אפריקה) ל~10.6% (מרכז אפריקה). באופן מדאיג, מספר המקרים המדווחים של אבעבועות שחורות גדל באופן דרמטי, מ-38 מקרים בין השנים 1970-79 ליותר מ-91,000 מקרים בין השנים 2022-23. בעבר הוגבלה למרכז ומערב אפריקה, המחלה זוהתה כעת בבריטניה, ישראל, ארצות הברית, סינגפור ו(נכון לנובמבר 2023) 111 מדינות ברחבי העולם.

הגברת השכיחות העולמית, זיהוי העברה מאדם לאדם והגברת התמותה העולמית (167 מקרי מוות מאושרים בין השנים 2022-23) הניעו את ארגון הבריאות העולמי (WHO) להכריז על MPXV כ"חירום בינלאומי לבריאות הציבור" ולכלול אותו בדוח חיצוני על מצב מס' 30. למרבה הצער, למרות היסטוריה ארוכה של המחלה, המחקר על MPXV נותר לא מספיק. סקירה זו נועדה לסנתז, לאסוף ולדון בספרות המדעית הזמינה על האפידמיולוגיה של שלושת ה-MPXV הידועות על מנת לספק לקלינאים ולקובעי מדיניות את המידע הדרוש כדי להכיל את המחלה ולהשיג חיסול דומה לאבעבועות שחורות.

ביולוגיה, גנטיקה וגנטיקה תפקודית MPXV

כמו כל נגיפי החיסון האחרים, MPXV הוא וירוס DNA גדול דו-גדילי המשתמש בציטופלזמה של תאי המארח שלו (בדרך כלל היונקים) לצורך הישרדות ושכפול. בהתחשב במיעוט המחקרים הספציפיים ל-MPXV, חלק ניכר מההבנה שלנו בביולוגיה של MPXV מבוסס על תצפיות בביולוגיה, אפידמיולוגיה וגנטיקה תפקודית של וירוס החיסון (VACV). בקצרה, הנגיף נקשר תחילה לתא המארח, מתמזג עם קרומי התא, ולאחר מכן משחרר את הגרעין שלו לציטופלזמה של התא. שחרור זה מפעיל את השעתוק של mRNA נגיפי המקודדים ל-1. אנזימים לשכפול הגנום הנגיפי, 2. תעתוק mRNA שלבי ביניים, ו-3. חלבוני פני השטח להתחמקות והגנה ממערכת החיסון של המארח.

"קצב האבולוציה הנגיפית נקבע בעיקר על ידי שיעורי מוטציות. לפולימראז של מגיה חיסונים יש שיעור שגיאות נמוך, וניתוחים של VARV בבני אדם ו-MPXV בשימפנזים מראים החלפות נוקלאוטידים של 1 × 10-5 ו-2 × 10-6 לאתר בשנה בהתאמה, שיעור זה נמוך משמעותית מהתחליפי הנוקלאוטידים 0.8-2.38 × 10-3 ו-2 × 10-3 לאתר לשנה המוערכים עבור SARS-CoV-223 ו-Influenza virus24, בהתאמה, מחקרים חוץ גופיים מצביעים על חולפים כפילויות גנים (הידוע כמודל האקורדיון) עשויות להקדים אירועים מוטציוניים נוספים בנגיפים אורטופקסים, מה שמאפשר הסתגלות מואצת להגנות אנטי-ויראליות."

מחקרים גנטיים עדכניים הראו שהזן הבודד של MPXV מורכב למעשה משלושה קלידים - קלאד 1, שנמצא בעיקר במדינות מרכז אפריקה, ו- clade 2a ו-2b, שנמצא בעיקר במערב אפריקה. הבדל גנומי בין קלידים נע בין 4-5% (קלייד 1 לעומת קליד 2a/2b) ו-~2% בין קלידים 2a ו-2b.

"רוב ההבדלים בין הקלידים הם פולימורפיזמים נוקלאוטידים לא נרדפים ועשויים להשפיע על שכפול או אינטראקציה מארח. עם זאת, כמעט כל הגנים בקליידים I, IIa ו-IIb נראים שלמים, כפי שמצוין על ידי האורך השמור של הגנים של האינטראקציה המארח. " p>

מחקרי גנטיקה פונקציונלית מצאו שמחיקות מפחיתות באופן משמעותי את השכפול הוויראלי במודלים של פרימטים לא אנושיים (NHP), אך תחום מדע זה עדיין בחיתוליו ונדרש מחקר נוסף לפני שניתן ליישם התערבויות גנטיות בשימוש למאבק ב-MPXV. p>

אפידמיולוגיה ומאגרי בעלי חיים

עד להתפרצויות הגלובליות האחרונות בשנים 2018-19 ו-2022-23, מקרים של MPOX היו מוגבלים במידה רבה למרכז ומערב אפריקה. עם זאת, עקב סכסוך אזרחי באזור, מחסור במתקני בדיקות רפואיות באזורים כפריים מרוחקים וזיהוי שגוי של MPoxa כאבעבועות שחורות לפני הכחדתה, הערכות לגבי השכיחות של MPoxa נחשבות לא מוערכות.

"דיווחי מקרה, שנדרשים ב-DRC אך לא אושרו, הראו מגמת עלייה של מקרים: מ-38 בשנים 1970-1979 ל-18,788 בשנים 2010-2019 ו-6,216 בשנת 2020. מ-1 בינואר עד 12 בנובמבר 2020, 2020 12 מקרים דווחו במדינות מרכז אפריקאיות אחרות, כולל הרפובליקה המרכז אפריקאית, קמרון, קונגו, גבון ודרום סודן, שבהן הדיווח אינו חובה על רקע ציד, עיבוד או צריכה של חיות בר בטרופי יערות."

מאגרי בעלי חיים נחשבים לנתיב ההעברה הנפוץ ביותר של MPOX, כאשר גברים המקיימים יחסי מין עם גברים (MSM) נמצאים בשכיחות. למרות שהמקור של ה-MPXV הראשון שזוהה היה קופים אסייתים בשבי, מחקרים על עמיתיהם הפראיים לא הצליחו לזהות אוכלוסיות נגועות באסיה. לעומת זאת, אוכלוסיות גדולות של מכרסמים (לרוב עץ), קופים ועטלפים שנדבקו במחלה נמצאו בשפלה של מרכז ומערב אפריקה. השכיחות הגבוהה ביותר נמצאה בקרב מכרסמים מהסוגים Funisciuris ו- Heliosciuris, הנחשבים למאגרים הזונוטיים העיקריים של מחלה זו.

למרות כמה עשורים מאז גילוי ה-MPox, הידע שלנו על המחלה והמנגנונים הוויראליים שלה נותר לא מספיק. מחקר עתידי בביולוגיה של MPXV, במיוחד הדרכים שלו להתחמק מהמערכת החיסונית המארחת ומאינטראקציות, יעזור להכיל את ההעברה שלו, במיוחד באפריקה.

"חלוקה שוויונית יותר של חיסונים ותרופות, הבנה טובה יותר של האפידמיולוגיה של MPXV, זיהוי של מאגרי MPXV של בעלי חיים שיכולים להעביר MPXV לבני אדם, והבנה טובה יותר של העברה מאדם לאדם נחוצות אם אנו הם לנהל טוב יותר או אפילו למנוע התפרצויות עתידיות mpoxa."