נקודת מבט על האיום הגובר של נגיף אבעבועות הקופים

במאמר שפורסם ב- Nature Microbiology, ברנרד מוס ממעבדת המחלות הנגיפיות של המכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות מסכם ודן בידע המדעי הקיים אודות נגיף MPX, הגורם למחלת אבעבועות שחורות הזואונוטית (שנקראה בעבר "אבעבועות קופים"). לאור העלייה העולמית הפתאומית והמדאיגה בשכיחותה (מ-38 מקרים מדווחים בין השנים 1970-1979 ליותר מ-91,000 מקרים בין השנים 2022-2023) והתיעוד המדווח הראשון של העברה מינית (בעיקר בקרב גברים המקיימים יחסי מין עם גברים [MSM]), המחלה נכללת כעת בדוח המצב החיצוני מספר 30 של ארגון הבריאות העולמי (WHO), תוך הדגשת הצורך להבין טוב יותר את הנגיף כדי להילחם במקרים חדשים.

מחקר סקירה זה בוחן את הביולוגיה והגנטיקה של נגיף MPXV, את האפידמיולוגיה שלו, מאגרים פוטנציאליים בבעלי חיים, גנטיקה פונקציונלית והפוטנציאל לשימוש במודלים של בעלי חיים במחקר כדי להגביל את התפשטות המחלה. המאמר מדגיש את היעדר הידע המדעי הנוכחי בתחום זה ואת הצורך במחקר נוסף כדי להבהיר את מנגנוני האינטראקציה של המחלה עם בני אדם, תוך התמקדות בפירוש מנגנוני הפעולה של שלושת סוגי ה-MPXV הידועים (1, 2a ו-2b).

מהו MPXV ומדוע רופאים מודאגים ממצב זה?

נגיף אבעבועות הקופים (MPXV) הוא גורם מחלה זואונוטי ממשפחת נגיפי האבעבועות, השייך לסוג Orthopoxvirus (תת-משפחה Chordopoxvirinae). הוא קשור קשר הדוק לנגיף variola (VARV, הגורם לאבעבועות שחורות), לנגיף אבעבועות הפרות (CPXV) ולנגיף ectomelia (ECTV, הגורם למחלת המכרסמים אבעבועות עכבר). MPXV בודד ותואר לראשונה מקופי צינומולגוס בשבי בשנת 1958, וזיהומים בבני אדם זוהו במרכז ובמערב אפריקה בתחילת שנות ה-70.

למרות שאבה אבעבועות שחורות אינה אלימה קלינית כמו האבעבועות השחורות שכבר הוכחדו, היא ידועה בתסמינים של נגעים אדומים בעור, חום גבוה, התפרצויות שלפוחיות ופוסטולריות ולימפאדנופתיה. שיעור התמותה מהמחלה דווח בטווח של פחות מ-3.6% (מערב אפריקה) לכ-10.6% (מרכז אפריקה). באופן מדאיג, מספר מקרי האבעבועות השחורות שדווחו גדל באופן דרמטי, מ-38 מקרים בין השנים 1970-79 ליותר מ-91,000 מקרים בין השנים 2022-23. בעבר הוגבלה המחלה למרכז ומערב אפריקה, וכעת זוהתה בבריטניה, ישראל, ארצות הברית, סינגפור, ו(נכון לנובמבר 2023) ב-111 מדינות ברחבי העולם.

עלייה בשכיחות עולמית, גילוי העברה מאדם לאדם ועלייה בתמותה עולמית (167 מקרי מוות מאושרים בין השנים 2022-23) הניעו את ארגון הבריאות העולמי (WHO) להכריז על MPXV כ"מצב חירום בריאותי ציבורי בעל דאגה בינלאומית" ולכלול אותו בדוח המצב החיצוני מספר 30. למרבה הצער, למרות ההיסטוריה הארוכה של המחלה, מחקרים על MPXV נותר נדירים. סקירה זו שואפת לסנתז, לאסוף ולדון בספרות המדעית הזמינה על האפידמיולוגיה של שלושת הזנים הידועים של MPXV כדי לספק לרופאים ולקובעי מדיניות את המידע הדרוש לבלימת התפשטות המחלה ולהשיג פוטנציאל להשמדה דומה לזו של אבעבועות שחורות.

ביולוגיה, גנטיקה וגנטיקה פונקציונלית MPXV

כמו כל שאר נגיפי האבעבועות השחורות, MPXV הוא נגיף DNA גדול בעל שני גדילים, המשתמש בציטופלזמה של תאי המארח שלו (בדרך כלל יונקים) להישרדות ולשכפול. בהתחשב במיעוט המחקרים הספציפיים ל-MPXV, חלק ניכר מהבנתנו את הביולוגיה של MPXV מבוסס על תצפיות בביולוגיה, באפידמיולוגיה ובגנטיקה התפקודית של נגיף החיסון (VACV). בקצרה, הנגיף נקשר תחילה לתא מארח, מתמזג עם קרומי התא, ולאחר מכן משחרר את ליבתו לציטופלזמה של התא. שחרור זה מפעיל את התעתוק של mRNAs ויראליים, המקודדים 1. אנזימים לשכפול הגנום הוויראלי, 2. mRNAs של שעתוק ביניים, ו-3. חלבוני שטח להתחמקות והגנה חיסונית של המארח.

"קצב התפתחות הנגיף נקבע בעיקר על ידי קצב המוטציה. ל-DNA פולימראז של נגיף אבעבועות הרפאים יש שיעור שגיאה נמוך, וניתוחים של VARV בבני אדם ו-MPXV בשימפנזים מצביעים על החלפות נוקלאוטידים של 1 × 10⁻⁶ ו-2 × 10⁻⁶ לכל אתר בשנה, בהתאמה. קצב זה נמוך משמעותית מההחלפות של 0.8–2.38 × 10⁻⁶ ו-2 × 10⁻⁶ לאתר בשנה שנאמדו עבור SARS-CoV-223 ונגיף שפעת24, בהתאמה. מחקרים במבחנה מצביעים על כך שכפול גנים חולף (הידוע כמודל האקורדיון) עשוי להקדים אירועי מוטציה נוספים בנגיפי אורתופוקס, מה שמאפשר הסתגלות מואצת להגנות אנטי-ויראליות של המארח."

מחקרים גנטיים שנערכו לאחרונה הראו כי זן MPXV היחיד, אשר הוערך בעבר, מורכב למעשה משלושה קלאדות - קלאד 1, המצוי בעיקר במדינות מרכז אפריקה, וקלאדות 2a ו-2b, המצוי בעיקר במערב אפריקה. הבדלים גנומיים בין הקלאדות נעים בין 4-5% (קלאד 1 לעומת קלאדות 2a/2b) וכ-2% בין קלאדות 2a ו-2b.

"רוב ההבדלים בין הקלאדים הם פולימורפיזמים לא-נרדפים של נוקלאוטידים ועשויים להשפיע על שכפול או אינטראקציה עם המארח. עם זאת, כמעט כל הגנים בקלאדים I, IIa ו-IIb נראים שלמים, כפי שמצביע האורך השמור של גני האינטראקציה עם המארח."

מחקרים בגנטיקה פונקציונלית הראו כי מחיקות מפחיתות משמעותית את שכפול הנגיף במודלים של פרימטים שאינם אנושיים (NHP), אך תחום מדעי זה עדיין בחיתוליו ונדרש מחקר נוסף לפני שניתן יהיה להשתמש בהתערבויות גנטיות כדי להילחם ב-MPXV.

אפידמיולוגיה ומאגרי בעלי חיים

לפני ההתפרצויות העולמיות האחרונות של 2018-19 ו-2022-23, מקרי MPOX היו מוגבלים בעיקר למרכז ומערב אפריקה. עם זאת, עקב סכסוכים אזרחיים באזור, היעדר מתקני בדיקות רפואיות באזורים כפריים מרוחקים וזיהוי שגוי של MPOX כאבעבועות שחורות לפני מיגורה, הערכות שכיחות MPOX נחשבות כהערכות חסר.

"דיווח על מקרים, אשר נדרש ברפובליקה הדמוקרטית של קונגו אך לא אושר, הראה מגמת עלייה במקרים: מ-38 בשנים 1970-1979 ל-18,788 בשנים 2010-2019 ו-6,216 בשנת 2020. בין ה-1 בינואר ל-12 בנובמבר 2023 דווחו 12,569 מקרים. פחות מקרים דווחו במדינות אחרות במרכז אפריקה, כולל הרפובליקה המרכז אפריקאית, קמרון, קונגו, גבון ודרום סודן, שם הדיווח אינו חובה. ההערכה היא שזיהום זואונוטי ראשוני מתרחש באמצעות ציד, עיבוד או צריכה של חיות בר ביערות טרופיים."

מאגרי מים מבעלי חיים נחשבים לדרך ההדבקה הנפוצה ביותר של MPXV, כאשר גברים המקיימים יחסי מין עם גברים (MSM) הם השני בשכיחותם. למרות שקופים אסייתים בשבי היו המקור ל-MPXV הראשון שזוהה, מחקרים על קופי בר לא הצליחו לזהות אוכלוסיות נגועות באסיה. לעומת זאת, אוכלוסיות גדולות של מכרסמים (בדרך כלל בעלי חיים על קרקעות), קופים ועטלפים שנדבקו במחלה נמצאו בשפלות של מרכז ומערב אפריקה. השכיחות הגבוהה ביותר נמצאה במכרסמים מהסוגים Funisciuris ו-Heliosciuris, הנחשבים למאגרים הזואונוטיים העיקריים של המחלה.

למרות מספר עשורים מאז גילוי ה-MPXV, הידע שלנו על המחלה ומנגנוני הווירוס שלה נותר חסר באופן מצער. מחקר עתידי על הביולוגיה של MPXV, ובמיוחד על התחמקות החיסון של המארח ואינטראקציות שלו, יסייע בבלימת ההדבקה שלו, במיוחד באפריקה.

"חלוקה שוויונית יותר של חיסונים ותרופות, הבנה טובה יותר של האפידמיולוגיה של הנגיף, זיהוי מאגרי MPXV בבעלי חיים שיכולים להעביר את הנגיף לבני אדם, והבנה טובה יותר של העברה בין בני אדם, נחוצים אם ברצוננו לנהל טוב יותר או אפילו למנוע התפרצויות MPXV עתידיות."