נוצר המיני-מוח האנושי הראשון עם מחסום דם-מוח תפקודי

מחקר חדש של צוות בראשות מומחים בבית החולים לילדים בסינסינטי הוביל ליצירתו של המוח האנושי המיניאטורי הראשון בעולם עם מחסום דם-מוח (BBB) מתפקד במלואו.

פריצת דרך משמעותית זו, שפורסמה בכתב העת Cell Stem Cell, מבטיחה להאיץ את ההבנה ולשפר את הטיפולים במגוון רחב של מחלות מוח, כולל שבץ מוחי, מחלת כלי דם, סרטן מוח, מחלת אלצהיימר, מחלת הנטינגטון, מחלת פרקינסון ומצבים ניווניים אחרים של מערכת העצבים.

"היעדר מודל BBB אנושי אותנטי היווה מכשול עיקרי בחקר מחלות נוירולוגיות", אמר ד"ר זיואן גואו, מחבר המחקר הראשי.

"הפריצה שלנו כרוכה ביצירת אורגנואידים של תאי BBB אנושיים מתאי גזע פלוריפוטנטיים אנושיים, המחקים את התפתחות העצבים והוסקולרים האנושיים כדי ליצור ייצוג מדויק של המחסום ברקמת מוח מתפקדת וגדלה. זוהי התקדמות חשובה מכיוון שמודלים של בעלי חיים בהם אנו משתמשים כיום אינם משקפים במדויק את התפתחות המוח האנושי ואת תפקוד ה-BBB."

מהו מחסום הדם-מוח?

בניגוד לשאר גופנו, לכלי הדם במוח יש שכבה נוספת של תאים דחוסים המגבילים בחדות את גודל המולקולות שיכולות לעבור מזרם הדם למערכת העצבים המרכזית (CNS).

מחסום תקין שומר על בריאות המוח על ידי מניעת כניסת חומרים מזיקים תוך מתן אפשרות לחומרים מזינים חיוניים להגיע למוח. עם זאת, אותו מחסום מונע גם מתרופות רבות שעלולות להיות מועילות להיכנס למוח. בנוסף, מספר הפרעות נוירולוגיות נגרמות או מחמירות כאשר ה-BBB אינו נוצר כראוי או מתחיל להתפרק.

הבדלים משמעותיים בין מוחות בני אדם למוחם של בעלי חיים גרמו לכך שתרופות חדשות ומבטיחות רבות שפותחו באמצעות מודלים של בעלי חיים לא עומדות בציפיות כאשר נבדקות בבני אדם.

"כעת, באמצעות הנדסת תאי גזע, פיתחנו פלטפורמה חדשנית המבוססת על תאי גזע אנושיים המאפשרת לנו לחקור את המנגנונים המורכבים השולטים בתפקוד ובתפקוד לקוי של תאי הגזע הבקר (BBB). זה מספק הזדמנויות חסרות תקדים לגילוי תרופות והתערבויות טיפוליות", אומר גואו.

התגברות על בעיה ארוכת שנים

צוותי מחקר ברחבי העולם מתחרות בפיתוח אורגנואידים למוח - מבנים תלת-ממדיים זעירים וגדלים המחקים את השלבים המוקדמים של היווצרות המוח. בניגוד לתאים הגדלים בצלחת מעבדה שטוחה, תאים אורגנואידים מחוברים זה לזה. הם מתארגנים מעצמם לצורות כדוריות ו"מדברים" זה עם זה, בדיוק כפי שתאים אנושיים עושים במהלך התפתחות עוברית.

מרכז הילדים של סינסינטי היה מוביל בפיתוח סוגים אחרים של אורגנואידים, כולל האורגנואידים המתפקדים הראשונים בעולם למעי, קיבה וושט. אך עד כה, אף מרכז מחקר לא הצליח ליצור אורגנואיד מוחי המכיל את שכבת המחסום המיוחדת הנמצאת בכלי הדם של המוח האנושי.

אנחנו קוראים להם מודלים חדשים "אסמבלואידים של BBB"

צוות המחקר כינה את המודל החדש שלהם "אסמבלואידים של BBB". שמם משקף את ההישג שאפשר את פריצת הדרך הזו. אסמבלואידים אלה משלבים שני סוגים שונים של אורגנואידים: אורגנואידים של המוח, המשכפלים רקמת מוח אנושית, ואורגנואידים של כלי דם, המחקים מבנים של כלי דם.

תהליך השילוב החל עם אורגנואידים של מוח בקוטר 3-4 מילימטרים ואורגנואידים של כלי דם בקוטר של כמילימטר אחד. במשך כחודש, מבנים נפרדים אלה התמזגו לכדור אחד בקוטר של קצת יותר מ-4 מילימטרים (כשמינית אינץ', או בערך בגודל של גרגר שומשום).

תיאור תמונה: תהליך של מיזוג שני סוגי אורגנואידים ליצירת אורגנואיד במוח אנושי הכולל את מחסום הדם-מוח. קרדיט: Cincinnati Children's and Cell Stem Cell.

אורגנואידים משולבים אלה משחזרים רבות מהאינטראקציות הנוירו-וסקולריות המורכבות הנראות במוח האנושי, אך הם אינם מודלים שלמים של המוח. לדוגמה, הרקמה אינה מכילה תאי חיסון ואין לה קשרים לשאר מערכת העצבים של הגוף.

צוותי מחקר של מרכז הילדים בסינסינטי עשו התקדמות נוספת במיזוג ושילוב שכבות של אורגנואידים מסוגי תאים שונים כדי ליצור "אורגנואידים מהדור הבא" מורכבים יותר. התקדמות זו סייעה בפיתוח עבודה חדשה על יצירת אורגנואידים למוח.

חשוב לציין, ניתן לגדל מכלולי BBB באמצעות תאי גזע אנושיים נוירוטיפיים או תאי גזע מאנשים עם מחלות מוח מסוימות, ובכך לשקף וריאנטים גנטיים ומצבים אחרים שעלולים להוביל לפגיעה בתפקוד מחסום הדם-מוח.

הוכחת היתכנות ראשונית

כדי להדגים את התועלת הפוטנציאלית של האסמבלואידים החדשים, צוות המחקר השתמש בשורה של תאי גזע שמקורם בחולים כדי ליצור אסמבלואידים ששחזרו במדויק מאפיינים מרכזיים של מצב מוחי נדיר הנקרא מום כבד מוחי.

הפרעה גנטית זו, המאופיינת בפגיעה בשלמות מחסום הדם-מוח, גורמת לאשכולות של כלי דם לא תקינים במוח, שלעתים קרובות דומים במראהם לפטל. ההפרעה מגבירה משמעותית את הסיכון לשבץ.

"המודל שלנו שיקף במדויק את פנוטיפ המחלה, וסיפק תובנות חדשות לגבי הפתולוגיה המולקולרית והתאית של מחלות כלי דם במוח", אומר גואו.

יישומים פוטנציאליים

המחברים המשותפים רואים מגוון יישומים פוטנציאליים עבור מכלולי BBB:

• סינון תרופות מותאם אישית: מכלולי BBB שמקורם בחולים יכולים לשמש כאווטארים להתאמת טיפול לחולים על סמך הפרופילים הגנטיים והמולקולריים הייחודיים שלהם.
• מידול מחלות: עבור מספר הפרעות נוירווסקולריות, כולל מצבים נדירים ומורכבים גנטית, חסרות מערכות מודל טובות למחקר. הצלחה ביצירת מכלולי BBB עשויה להאיץ את פיתוחם של מודלים של רקמת מוח אנושית עבור מגוון רחב יותר של מצבים.
• גילוי תרופות בתפוקה גבוהה: הגדלת ייצור האסמבלואידים עשויה לאפשר ניתוח מדויק ומהיר יותר של האם תרופות פוטנציאליות למוח יכולות לחצות ביעילות את בלוטת התריס (BBB).
• בדיקת רעלים סביבתיים: מכלולי BBB, המבוססים לעתים קרובות על מערכות מודלים של בעלי חיים, יכולים לסייע בהערכת ההשפעות הרעילות של מזהמים סביבתיים, תרופות ותרכובות כימיות אחרות.
• פיתוח אימונותרפיה: על ידי חקר תפקידו של הבלב התחתון (BBB) במחלות נוירודלקתיות וניווניות, מכלולים חדשים עשויים לתמוך במתן טיפולים חיסוניים למוח.
• הנדסה ביו-רפואית ומחקר ביו-חומרים: מהנדסים ביו-רפואיים ומדעני חומרים יכולים לנצל את הזמינות של מודל BBB מעבדתי כדי לבחון חומרים ביו-רפואיים חדשים, כלי רכב להובלת תרופות ואסטרטגיות להנדסת רקמות.

"בסך הכל, מכלולי BBB מייצגים טכנולוגיה מהפכנית בעלת השלכות רחבות על מדעי המוח, גילוי תרופות ורפואה מותאמת אישית", אומר גואו.