נוגדי חמצון טבעיים עשויים להאט את הירידה הקשורה לגיל בייצור הטסטוסטרון אצל גברים

בסקירה שפורסמה לאחרונה בכתב העת Nutrients, קבוצת מחברים בחנה את השימוש בתרכובות פוליפנוליות טבעיות כדי לשפר את ייצור הטסטוסטרון ולמנוע היפוגונדיזם הקשור לגיל אצל גברים מבוגרים.

אנדרוגנים מיוצרים בעיקר על ידי תאי ליידיג באשכים והם חיוניים להתפתחות ותחזוקה של איברי הרבייה הגבריים ומאפיינים מיניים משניים.

טסטוסטרון מגרה את התפתחות מבני הרבייה הגבריים בעובר וממלא תפקיד מפתח במהלך גיל ההתבגרות, כולל יצירת זרע וויסות גונדוטרופינים.

ייצור הטסטוסטרון יורד בכ-1% בשנה החל משנות השלושים, מה שמוביל להיפוגונדיזם מאוחר, המאופיין בירידה בחשק המיני, במסת שריר ובצפיפות העצם, בין היתר.

יש צורך במחקר נוסף כדי להבין באופן מלא את המנגנונים שבאמצעותם תרכובות פוליפנוליות מגבירות את ייצור הטסטוסטרון ולבסס את יעילותן ובטיחותן כטיפולים למניעת היפוגונדיזם מאוחר אצל גברים מבוגרים.

ביוסינתזה של טסטוסטרון בתאי ליידיג תאי ליידיג אחראים על ביוסינתזה של טסטוסטרון באשכים. הם מייצרים גם אנדרוסטנדיון ודהידרואפיאנדרוסטרון (DHEA), אם כי הורמונים אלה פחות יעילים בהפעלת קולטן האנדרוגן מאשר טסטוסטרון.

תאי ליידיג מכילים את האנזים ארומטאז (CYP19A1), אשר ממיר אנדרוגנים לאסטרוגנים, אם כי המרה זו מינימלית ואסטרוגנים בדרך כלל מווסתים במידה בינונית את ייצור הסטרואידים בתאי ליידיג.

ביוסינתזה של טסטוסטרון תלויה במספר אנזימים סטרואידוגניים, כולל אנזים ביקוע שרשרת צדדית של כולסטרול (CYP11A1), ציטוכרום P450 17α-הידרוקסילאז/20-ליאז (CYP17A1), 3β-הידרוקסיסטואריד דהידרוגנאז (HSD3B), ו-17β-הידרוקסיסטואריד דהידרוגנאז סוג 3 (HSD17B3), כאשר כולסטרול הוא הסובסטרט ההתחלתי.

כולסטרול יכול להיות מיוצר מאצטיל קואנזים A (אצטיל-CoA) או מתקבל מפלזמה על ידי אנדוציטוזה בתיווך קולטנים של חלקיקי ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה (LDL). בתנאים רגילים, תאי ליידיג מאחסנים כולסטרול כאסטרים בטיפות שומנים ומסתמכים בעיקר על סינתזת כולסטרול אנדוגנית לצורך ביוסינתזה של טסטוסטרון.

השלב הראשוני בייצור סטרואידים כרוך במעבר של כולסטרול למיטוכונדריה, המבוצע על ידי קומפלקס חלבונים המורכב מחלבון רגולטורי חריף סטרואידוגני (STAR) וחלבון טרנסלוקטור (TSPO).

בתוך המיטוכונדריה, כולסטרול מומר לפרגנולון על ידי CYP11A1 בעזרת פרדוקסין וניקוטינאמיד אדנין דינוקלאוטיד פוספט (NADPH): פרדוקסין רדוקטאז. לאחר מכן, פרגננולון מועבר לרשתית האנדופלסמית החלקה (SER) לצורך המרה נוספת לטסטוסטרון על ידי HSD3B, CYP17A1 ו-HSD17B3.

ויסות סטרואידוגנזה

סטרואידוגנזה בתאי ליידיג מווסתת בעיקר על ידי הורמון לוטאין (LH), אשר מפעיל את מסלול האיתות cAMP (cyclic adenosine monophosphate)/protein kinase A (PKA), ומשפיע על הביטוי של אנזימים סטרואידוגניים. סובסטרטים של PKA כוללים STAR, שהוא חשוב להובלת כולסטרול מיטוכונדריאלי, ומספר גורמי שעתוק המווסתים את הביטוי של גנים סטרואידוגניים.

מסלולי איתות אחרים כגון קינאזות חלבון המופעלות על ידי מיטוגן (MAPK), חלבון קינאז C (PKC), קינאזות חלבון תלויות Ca2+-calmodulin-dependent protein kinases (CAMK), וקינאזות יאנוס/מתמר חלבונים ומפעילי שעתוק (JAK/STAT) גם הם ממלאים תפקיד בוויסות זה.

התפתחות היפוגונדיזם גברי מאוחר

היפוגונדיזם מאוחר אצל גברים מאופיין בירידה בייצור הטסטוסטרון עם הגיל. מצב זה מטופל בדרך כלל באמצעות טיפול חלופי לטסטוסטרון, אשר עלול להיות בעל תופעות לוואי כגון ירידה בייצור הזרע ובפוריות עקב משוב שלילי על ההיפותלמוס ובלוטת יותרת המוח.

טסטוסטרון חשוב לשמירה על מסת שריר, צפיפות עצם, תפקוד מיני, רמות אנרגיה, בריאות מטבולית, תפקוד קוגניטיבי ורווחה כללית.

ככל שגברים מזדקנים ורמות הטסטוסטרון יורדות, הם עלולים לחוות סרקופניה, ירידה בצפיפות המינרלים בעצם, ירידה בחשק המיני, הפרעות זיקפה, עייפות ופגיעה קוגניטיבית. שמירה על רמות טסטוסטרון נאותות חיונית לבריאותם ולרווחתם של גברים מבוגרים.

נוגדי חמצון טבעיים וייצור אנדרוגנים

• פלבנואידים

פלבונואידים הם תרכובות צמחיות חשובות המצויות בחלקים שונים של צמחים. הם ממלאים תפקיד משמעותי בהתפתחות הצמח ובהגנה מפני פתוגנים. ניתן לחלק את הפלבנואידים לפלבנונים, פלבונים, פלבונולים ואנתוציאנידינים.

הם מקושרים ליתרונות בריאותיים רבים, כולל מניעת סרטן והפחתת הסיכון למחלות לב וכלי דם וניווניות. פלבונים כמו לוטאולין ואפיגנין, המצויים בסלרי, טימין ופטרוזיליה, יכולים לעורר את הביטוי של גנים סטרואידוגניים ולשפר את ייצור האנדרוגנים בתאי ליידיג.

• איזופלבונים

איזופלבונים כמו גניסטאין ודאידזאין, המצויים בפולי סויה וחומוס, עלולים לשבש את איתות האסטרוגן באשכים.

ריכוזים גבוהים של איזופלבונים עשויים להפחית את ייצור הסטרואידים בתאי ליידיג. בעוד שחלק מהמחקרים מצביעים על כך שאיזופלבונים מפחיתים את רמות הטסטוסטרון, אחרים אינם מוצאים השפעות משמעותיות על רמות הטסטוסטרון.

• פלבונולים

פלבונולים כמו קוורצטין ומיריטין, המצויים בפירות יער, תפוחים ותה, משפרים את ייצור הסטרואידים ואת תפקוד האשכים. קוורצטין משפר את רמות הטסטוסטרון בעכברים זכרים שנחשפו לחומרים משבשים אנדוקריניים. עם זאת, השפעותיו על סינתזת הטסטוסטרון עשויות להשתנות בין מינים.

• פלבנונים

פלבנונים כמו נרינגנין המצויים באשכוליות עשויים להגביר את רמות הטסטוסטרון בסרום ולמנוע את הירידה הנגרמת על ידי משבשי מערכת האנדוקרינית.

• קטכינים

קטכינים המצויים בתפוחים, יין אדום ותה יכולים להגביר את רמות הטסטוסטרון בפלזמה אצל חולדות זכרים. עם זאת, מספר מחקרים דיווחו כי פוליפנולים של תה ירוק מעכבים סינתזת אנדרוגנים.

• אנתוציאנידינים

אנתוציאנידינים המצויים בפירות יער וענבים ידועים בתכונותיהם נוגדות החמצון והמיקרוביאליות. הם יכולים לשפר את יצירת הסטרואידים על ידי עיכוב ציקלואוקסיגנאז-2 (COX2) וויסות מסלול האיתות MAPK.

• נגזרות של פנאתיל אסטר של חומצה הידרוקסי-צינמית

חומצות הידרוקסינאמיות, כגון חומצה פרולית פנאתיל אסטר, עשויות לשפר את ייצור האנדרוגנים על ידי הגברת הביטוי של גנים הקשורים לסטרואידוגנזה בתאי ליידיג.

• רסברטרול וגיגנטול

רסברטרול, המצוי בענבים וביין אדום, משפר את ייצור הזרע ואת ייצור הטסטוסטרון, אך עשוי לעכב את ייצור האנדרוגנים במצבים מסוימים. גיגנטול, המבודד מסחלבים, עשוי לשפר את ייצור הפרוגסטרון ואת ייצור הסטרואידים בתאי ליידיג.

לסיכום, ניתן להשיג רמות פלזמה של תרכובות פוליפנוליות טבעיות בטווח המיקרומולרי הנמוך באמצעות תזונה עשירה בפירות וירקות, התומכת בתפקוד אופטימלי של תאי ליידיג.

פלבנואידים עם עמוד שדרה 5,7-דיהידרוקסיכרומן-4-און משפרים את ביטוי STAR ואת סינתזת האנדרוגנים, דבר המצביע על השפעות סינרגטיות אפשריות על סטרואידוגנזה.