"אנטיביוטיקה נסתרת": סוג חדש של חומרים אנטי-פטרייתיים שנמצאו בפטרייה נפוצה

מדענים הראו שאם לא בודקים תמציות "גולמיות" של מיקרואורגניזמים כמכלול, אלא תחילה מפרידים אותן לשברים ומסננים במהירות מולקולות ידועות באמצעות ספקטרום מסות, אז חומרים פעילים נסתרים מתחילים להופיע באותן דגימות. כך הם נתקלו בקוניוטין - ליפופפטיביוטיקה ליניארית נדירה מהפטרייה Coniochaeta hoffmannii. קוניוטין A התגלה כפעיל כנגד "בעיית ארבע" מרשימת ארגון הבריאות העולמי: קנדידה אוריס, קנדידה אלביקנס, קריפטוקוקוס ניאופורמנס ואספרגילוס פומיגטוס; יתר על כן, הוא פוגע ב-β-גלוקן של דופן התא, מה שגורם לתא "לבנות מחדש" את הדופן ולהפוך לפגיע יותר לקספופונגין. העבודה פורסמה ב- Nature Communications.

רֶקַע

• למה כולם כל כך זקוקים לתרופות אנטי-פטרייתיות חדשות? בקליניקה, ישנם למעשה מספר סוגים עיקריים של חומרים סיסטמיים (אזולים, פוליאנים, אכינוקנדינים; לאחרונה נוספו איברקסאפונגרפ, רזאפונגין וכו'), והעמידות גדלה מהר יותר ממה שמופיעה "כימיה" עם מטרות חדשות. סקירות של צינור התרופות מדגישות: יש התקדמות, אך חלון ההזדמנויות עדיין צר.
• מדוע קנדידה אוריס? זוהי שמרים בית חולים עם עמידות תכופה לתרופות מרובות, התפרצויות בבתי חולים ותוצאים חמורים; ארגון הבריאות העולמי סיווג אותה כבעלי עדיפות קריטית יחד עם קנדידה אלביקנס, קנדידה פומיגטוס ו- C. ניאופורמנס. הנחיות ה-CDC מדגישות במיוחד בדיקות רגישות וניטור עמידות.
• בעיית האכינוקנדינים (קספופונגין וכו'). הם "עמוד התווך" של טיפול פולשני בקנדידה: הם חוסמים את הסינתזה של β-1,3-D-גלוקן בדופן התא. אבל מוטציות FKS1 שמפחיתות את הרגישות לאכינוקנדינים נמצאות יותר ויותר ב- C. auris - ומכאן העניין במולקולות ש"קושרות" את פעולת הקספופונגין או עוקפות את נקודות התורפה שלה.
• מאיפה עשויים להגיע שלדים מולקולריים חדשים. מבחינה היסטורית, תוצרים טבעיים של פטריות וחיידקים הם המקור העיקרי לכימותוטיפים אנטי-זיהומיים. אך תמציות "גולמיות" עמוסות לעתים קרובות בתרכובות ידועות דומיננטיות. לכן, בדיקות סקר מודרניות מסתמכות על חלוקה ראשונית ודה-רפליקציה לפי LC-MS/MS ורשתות מולקולריות (GNPS, SNAP-MS) כדי לסנן במהירות את ה"מוכרים מאוד" וללכוד מטבוליטים נדירים.
• מי הם פפטידים לא-ריבוזומלים? אלו הם פפטידים לא-ריבוזומלים ליניאריים עשירים בחומצת האמינו יוצאת הדופן Aib, לרוב בפטריות מהסוג Trichoderma; המחלקה ידועה בפעילות הממברנה שלה ובעמידותה לפרוטאוליזה. ליפופטיביוטיקה היא הזן "בעל הזנב העשיר" שלה. על רקע זה, גילוי הקוניוטין בקוניכאטה מרחיב את הגיאוגרפיה של המחלקה ומספק "שלד" כימי חדש.
• מה שהמאמר הנוכחי מוסיף. המחברים הראו שספרייה של תמציות מיקרוביאליות שעברו פרפקציונציה מראש + דה-רפליקציה מהירה של MS הגדילה באופן דרמטי את התשואה של מועמדים "חדשים באמת", ועל פלטפורמה זו הם בודדו קוניוטין A-D - ליפופפטאיביוטיקה הפעילות כנגד C. auris ופטריות חשובות קלינית אחרות. המטרה היא β-גלוקן בדופן התא; ההשפעה מובילה לסינרגיה עם קספופונגין. זהו גם מנגנון חדש (פעילות ממברנה תוארה לעתים קרובות יותר עבור פפטאבאיביוטיקה) וגם רעיון מעשי לשילובים שבהם אכינוקנדינים "שוקעים".
• למה כל זה בפועל. C. auris עם מוטציות FKS וביופילמים כבר מגביל את בחירת הטיפול; מולקולות חדשות שמפריעות לארכיטקטורת הדופן ומשפרות את האכינוקנדינים הן דרך מבטיחה להפחית את הסיכון לכישלון טיפול ועמידות למעקפים.

איך נמצא ה"טירון"

החוקרים הרכיבו ספרייה של תמציות שעברו פרקציונציה מקדימה מחיידקים ופטריות והריצו אותן כנגד שני מיני קנדידה, C. auris ו- C. albicans. גישה זו הגדילה באופן דרמטי את מספר הפגיעות בהשוואה לתמציות גולמיות ואפשרה דה-רפליקציה מהירה של מחלקות ידועות (אניאטינים, סורפקטינים, טוניקמיצינים) מטביעות אצבע של MS/MS, תוך התמקדות בשיא הפעילות הלא ידוע מ-Coniochaeta. בהתבסס על פעילות הפרקציות, הצוות בודד ארבע מולקולות קשורות, קוניוטין A-D. מוצאן אושר על ידי אשכול PKS-NRPS היברידי (~182 kb; 21 מודולי NRPS - בדיוק 21 שיירי חומצות אמינו של הפפטיד). האשכול מכיל חומצות אמינו רבות ויוצאות דופן (למשל, חומצה α-אמינובוטירית, Aib), האופיינית לפפטיביוטיקה וקשורה לעמידותן לפרוטאוליזה.

כמה זה "לוקח" את הפטרייה (MIC מהטבלה)

בבדיקות רגישות (דילול מיקרו-מרק), קוניוטין A הראה:

• C. auris (זנים קליניים עמידים): MIC 8 מיקרוגרם/מ"ל בשלושה זנים; 4 מיקרוגרם/מ"ל בזן אחד. לשם השוואה, קספופונגין בזנים אלה: MIC 64 מיקרוגרם/מ"ל, ופלוקונאזול - >64 מיקרוגרם/מ"ל.
• A. fumigatus (כולל FluR): MIC 4 מיקרוגרם/מ"ל; פלוקונאזול אינו יעיל (>64 מיקרוגרם/מ"ל) וקספופונגין חלש (64 מיקרוגרם/מ"ל).
• C. neoformans H99: MIC 4 מיקרוגרם/מ"ל.

יתרון נפרד הוא סלקטיביות: על אריתרוציטים אנושיים, המוליזה החלה רק ב->256 מיקרוגרם/מ"ל, נתון "מורחב" משמעותית מהרמות הטיפוליות של אמפוטריצין B (8 מיקרוגרם/מ"ל באותה בדיקה).

איך זה עובד

קוניוטין A אינו מצטבר בתוך התא ופוגע בפני השטח:

• נקשר לדופן התא β-גלוקן (ספקטרומטריית מסות נשלפת),
• מונע מ-β-1,3-גלוקנאז לפרק למינרין ומעכב את הפעלת פקטור G (ריאגנט גלוקטל®),
• זה גורם לתגובת שיפוץ דופן (צמיחת כיטין, עיבוי מחיצות) ושיבושים מורפולוגיים הנראים בתמונות קונפוקליות ו-TEM.
  כתוצאה מכך, C. auris הופך רגיש יותר לקספופונגין: בלוח שחמט, השילוב מוריד באופן דרמטי את ערך ה-MIC של קספופונגין עד לסף הקליני CLSI של 2 מיקרוגרם/מ"ל עבור מבודדים "קשים".

האם יש דוגמנים חיים?

כן, אבל עדיין לא ביונקים: במודל של C. elegans, קוניוטין A (8 מיקרוגרם/מ"ל) הפחית את הקולוניזציה של C. albicans והאריך את תוחלת החיים של תולעים נגועותב-C. auris עמידות לתרופות מרובות בהשוואה לאמפוטריצין B ולקבוצת הביקורת. זוהי "הדגמה טכנולוגית" מהירה של פוטנציאל; יונקים הם הצעד הבא.

למה זה חשוב?

• יש צורך דחוף בקבוצות חדשות. למרפאה יש רק שלוש קבוצות עיקריות של נוגדי פטריות סיסטמיים במאגר שלה; העמידות גוברת, וקנדידה אוריס היא בעלת עדיפות קריטית ברשימת ארגון הבריאות העולמי. לכן, כל "שלד חדש" של מולקולה עם מנגנון פעולה שונה שווה זהב.
• הפלטפורמה היא גם מתנה משמיים. הגישה עצמה - פרקציונציה זולה + סינון MS מהיר ודה-רפליקציה - מסייעת ללכוד מטבוליטים נדירים ו"מעומעמים" שאובדים על רקע תרכובות דומיננטיות בתמצית הגולמית. ניתן להרחבה עבור מעבדות אקדמיות, לא רק עבור סינון תרופות גדול.
• שילובים עם אכינוקנדינים: פגיעה מדויקת בפני השטח של β-גלוקן מעגנת את הקספופונגין למטרה שלו - אסטרטגיה הגיונית להתגברות על עמידות ל-C. auris.

זבוב במשחה ותוכניות

אין עדיין נתונים על יונקים: עלינו לבדוק את הפרמקוקינטיקה, הטוקסיקולוגיה, החלון הטיפולי ולבחור צורה (סביר להניח פרנטרלית או מקומית, בהתחשב בכימיה הפיזיקלית של המולקולה). יש להבהיר את המבנה והמגע עם β-גלוקן ברמת ה-NMR/קריסטלוגרפיה, ויש לבדוק את "הסיכון לעמידות" תחת לחץ ממושך. אבל כבר עכשיו קוניוטין נראים כמועמדים אמיתיים לשימוש פרה-קליני, והפלטפורמה עצמה היא נתיב לתרופות אנטי-פטרייתיות טבעיות "נסתרות" אחרות.

מקור: Chen X. et al. Coniontins, ליפופטאביוטיקה פעילה נגד קנדידה אוריס שזוהתה מספריית שבירה של מוצרים טבעיים מיקרוביאליים. Nature Communications 16, 7337 (2025), פורסם ב-8 באוגוסט 2025. טבלת MIC וניסויי מנגנונים מרכזיים במאמר הראשי.