נמצאה מטרה לנטרל חלבונים רעילים במחלת פרקינסון

חוקרים מ-UAB (האוניברסיטה האוטונומית של ברצלונה) זיהו אתר בצברים מוקדמים של חלבון אלפא-סינוקלאין שניתן למקד אליו כדי למנוע ממנו להפוך לסיבים עמילואידים רעילים המצטברים במוחם של אנשים הסובלים ממחלת פרקינסון סגנון>.

התגלית פורסמה לאחרונה בJournal of the American Chemical Society במחקר המעמיק את ההבנה של התכונות המבניות של אגרגטים ראשוניים אלה, או אוליגומרים, ו פותח את הדלת לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות להשבתתן.

המחקר נערך על ידי המדענים סלבדור ונטורה, חיימה סנטוס, ג'ורדי פוג'ולס ואיראנצ'ו פלהרס מהמכון לביוטכנולוגיה וביורפואה (IBB) ומהמחלקה לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית.

הצטברות אלפא-סינוקלאין היא תכונה אופיינית של מחלת פרקינסון וסינוקליינופתיות אחרות. זהו תהליך דינמי שבו החלבון מתאסף בעצמו ויוצרים אוליגומרים שבסופו של דבר מתפתחים לספירלי עמילואיד רעילים המצטברים במוחו של המטופל.

אליגומרים אלפא-סינוקלאין ממלאים תפקיד מפתח בהתפתחות והתקדמות המחלה ולכן הם יעדים טיפוליים ואבחונים מבטיחים, במיוחד בשלבים המוקדמים של המחלה. עם זאת, אופיים החולף והדינמי מאוד מגביל את חקר המבנה שלהם ומקשה על פיתוח טיפולים שמטרתם לחסום אותם.

במחקר קודם, מדענים מצאו שמולקולה קטנה, הפפטיד החיידקי PSMα3, מעכבת את הצטברות אלפא-סינוקלאין על ידי קשירה לאוליגומרים, חסימת מעבר פיברילים ועיכוב נוירוטוקסיות. במחקר זה, הם קבעו היכן, כיצד ומתי הקישור הזה מתרחש באוליגומרים, תוך זיהוי אזור מפתח לתהליך ההמרה המבני הקשור לפתוגנזה של מחלת פרקינסון.

"זיהינו מבנה רצף שנדרש כדי להמיר אוליגומרים לסיבים, ובכך פותחים תחום חדש לפיתוח מולקולות המכוונות לאוליגומרים. באמצעות אזור זה, נוכל לפתח מולקולות חדשות המחקות את התכונות של PSMα3 בהרבה זיקה ועוצמה רבה יותר", מסביר ונטורה, מנהל קבוצת המחקר של קיפול חלבונים ומחלות קונפורמציות ב-IBB ומתאם המחקר.

בשילוב ניתוחים מבניים, ביו-פיזיקליים וביוכימיים, החוקרים מצאו ש-PSMα3 פועל על ידי קשירה לקצה אחד של אלפא-סינוקלאין (N-terminus), המווסת את תהליך המרת האוליגומרים לסיבים. כאשר נקשר, הפפטיד מכסה שני אזורים קטנים סמוכים של החלבון, P1 ו-P2, אשר הוכחו כקריטיים למעבר פתולוגי זה.

"אזור זה הוא יעד טיפולי אידיאלי מכיוון שהוא מזוהה על ידי פפטידים רק באוליגומרים; זה מאפשר לנו למקד לצברים מבלי להשפיע על הצורה המונומרית הפונקציונלית של אלפא-סינוקלאין, החיונית לתפקוד מוח תקין", אומר ונטורה.

p>

למחקר יש גם השלכות על קידום ההבנה שלנו לגבי המנגנונים המולקולריים של הצורה התורשתית של מחלת פרקינסון. צורה זו, המשפיעה בדרך כלל על אנשים בגיל צעיר יותר, קשורה לעתים קרובות למוטציות הממוקמות באזור P2 של אלפא-סינוקלאין, כמו מוטציית G51D, הגורמת לאחת הצורות האגרסיביות ביותר של המחלה.

חוקרים הראו שהמוטציה של G51D באזור הקריטי שזוהה גורמת לתנודות קונפורמציות שמאטות את הטרנספורמציה של אוליגומרים לסיבים. האטה זו גורמת להצטברות של אוליגומרים רעילים וארוכים, אשר מעובדים בצורה לא יעילה על ידי מלווים מולקולריים המנסים לחלק אותם.

"התגלית שלנו עשויה להוביל לפיתוח של פפטידים ספציפיים שיכולים למקד את הצורות המוטציות הללו של אלפא-סינוקלאין, ולפיכך גישה אישית לטיפול עבור אלו הסובלים מצורה תורשתית של מחלת פרקינסון. אנחנו כבר עובדים על פיתוח המולקולות האלה", אומר ונטורה.