תרכובות נגזרות של תלידומיד מובילות למוות של תאי סרטן עמידים

מחקר שנערך על ידי אוניברסיטת גתה בפרנקפורט מצביע על האפשרות כי נגזרות של תלידומיד עשויות לשמש לטיפול בסרטן. תלידומיד נמכר כגלולת שינה בשנות ה-50. מאוחר יותר הוא נודע לשמצה בשל גרימת מומים מולדים חמורים בשלבים המוקדמים של ההריון.

המולקולה ידועה גם כמסמנת חלבונים בתא לצורך הרס. כחלק מהמחקר הנוכחי, מדענים יצרו נגזרות של תלידומיד. הם הצליחו להראות שחומרים אלה משפיעים על הרס החלבונים האחראים להישרדותם של תאי סרטן.

ייתכן שאף מולקולה אחרת לא עברה כה סוער כמו תלידומיד. הוא היה המרכיב העיקרי בתרופה שאושרה במדינות רבות בשנות ה-50 כתרופה להרגעה וככדור שינה. אך עד מהרה התברר שנשים בהריון הנוטלות תלידומיד ילדו לעתים קרובות תינוקות עם עיוותים חמורים.

עם זאת, בעשורים האחרונים, הרפואה שוב תלתה בו תקוות גדולות. מחקרים הראו, בין היתר, שהוא מעכב את צמיחת כלי הדם ולכן מתאים באופן פוטנציאלי לניתוק גידולים מהמצע התזונתי שלהם. בנוסף, הוא הוכח כיעיל מאוד בטיפול במיאלומה נפוצה, גידולים ממאירים במח העצם.

"אנו יודעים כעת שניתן לכנות את התלידומיד 'דבק מולקולרי'", מסביר ד"ר שינגליי צ'נג מהמכון לכימיה פרמצבטית באוניברסיטת גתה בפרנקפורט. "משמעות הדבר היא שהוא מסוגל לתפוס שני חלבונים ולחבר אותם יחד."

זה מעניין במיוחד משום שאחד מהחלבונים הללו הוא מעין "מכונת תיוג": הוא מצמיד תווית חד משמעית "זבל" לחלבון אחר.

נגזרות התלידומיד C5, C6 ו-C7 משנות את CRBN, "מכונת התיוג", כך שהיא יכולה להיקשר ל-BCL-2. בדרך זו, מולקולת BCL-2 מסומנת לפירוק - אסטרטגיה חדשה אפשרית למאבק בסרטן. מחבר: ד"ר שינגליי צ'נג.

מערכת סילוק הפסולת של התא מזהה תגית זו: היא תופסת את מולקולת החלבון המסומנת וגורסת אותה. "מנגנון זה מסביר את ההשפעות השונות של התלידומיד", אומר צ'נג. "בהתאם לחלבון המסומן, הוא יכול לגרום לעיוותים במהלך ההתפתחות העוברית או להרוס תאים ממאירים."

מנגנון זה פותח אפשרויות גדולות לרפואה, שכן תאי סרטן תלויים בחלבונים מסוימים כדי לשרוד. אם ניתן יהיה לכוון אותם ולגרוס אותם באופן שיטתי, אולי ניתן יהיה לרפא את המחלה. הבעיה היא שהדבק המולקולרי הוא די מוזר.

אחד משותפי הקישור שלו הוא תמיד מכונת התיוג של התא, או, במונחים מדעיים, ליגאז E3 הנקרא CRBN. רק מעטים מאוד מתוך אלפי החלבונים בגוף יכולים להיות השותף השני - איזה מהם תלוי בדבק.

"לכן יצרנו סדרה של נגזרות של תלידומיד", אומר צ'נג. "לאחר מכן בדקנו האם יש להן תכונות הדבקה, ואם כן, נגד אילו חלבונים הן יעילות." לשם כך, החוקרים הוסיפו את נגזרותיהן לכל החלבונים בקו התאים בתרבית. לאחר מכן הם צפו אילו מבין חלבונים אלה התפרקו בנוכחות CRBN.

"בתהליך, זיהינו שלוש נגזרות שיכולות לתייג חלבון תאי שחשוב מאוד לפירוק, BCL-2", מסביר צ'נג. "BCL-2 מונע מהתאים להפעיל את תוכנית ההרס העצמי שלהם, כך שאם הוא לא שם, התאים מתים."

זו הסיבה ש-BCL-2 נמצא זה מכבר במוקד מחקר הסרטן. יש אפילו תרופה ללוקמיה בשם ונטוקלקס שמפחיתה את יעילות ה-BCL-2 וכך גורמת לתאים מוטנטיים להרוס את עצמם.

"עם זאת, בתאי סרטן רבים, BCL-2 עצמו עובר מוטציה. כתוצאה מכך, ונטוקלקס כבר לא מעכב את החלבון", אומר צ'נג. "הצלחנו להראות שהנגזרים שלנו מסמנים גם צורה מוטנטית זו לפירוק. בנוסף, שותפינו במכון מקס פלאנק לביופיזיקה ביצעו סימולציה של האינטראקציה של נגזרות תלידומיד עם BCL-2 במחשב. זה הראה שהנגזרים נקשרים לאתרים שונים לחלוטין מוונטוקלקס - תוצאה שמאוחר יותר הצלחנו לאשר בניסוי."

החוקרים בדקו את התרכובות שלהם גם על זבובי פירות עם תאי סרטן. שיעור ההישרדות של הזבובים שטופלו בדרך זו היה גבוה משמעותית. עם זאת, צ'נג מזהיר מפני תקוות יתר, שכן תוצאות אלו עדיין בגדר מחקר בסיסי. "בעוד שהן מראות שלמולקולות התלידומיד המותאמות יש פוטנציאל טיפולי גדול, עדיין איננו יכולים לומר האם הן יוכיחו את עצמן בפועל בשלב מסוים."

תוצאות המחקר פורסמו בכתב העת Cell Reports Physical Science.