מדוע לחולי סרטן ריאות שאינם מעשנים יש תוצאות גרועות יותר?

חוקרים מאוניברסיטת קולג' לונדון (UCL), מכון פרנסיס קריק ואסטרהזניקה גילו את הסיבה לכך שטיפולים ממוקדים לסרטן ריאות שאינו מסוג תאים קטנים אינם מצליחים לעבוד אצל חלק מהחולים, במיוחד אלו שמעולם לא עישנו.

מחקר שפורסם ב- Nature Communications מראה כי תאי סרטן ריאות עם שתי מוטציות גנטיות ספציפיות נוטים יותר להכפיל את העומס הגנומי שלהם, מה שעוזר להם לשרוד את הטיפול ולפתח עמידות אליו.

בבריטניה, סרטן ריאות הוא סוג הסרטן השלישי בשכיחותו וגורם המוות המוביל מסרטן. כ-85% מחולי סרטן ריאות סובלים מסרטן ריאות שאינו מסוג תאים קטנים (NSCLC), והוא הסוג הנפוץ ביותר בקרב חולים שמעולם לא עישנו. אם נבחן זאת בנפרד, סרטן ריאות בקרב "מעולם לא עישנו" הוא גורם המוות החמישי בשכיחותו מסרטן ברחבי העולם.

המוטציה הגנטית הנפוצה ביותר שנמצאת ב-NSCLC כוללת את הגן EGFR (קולטן גורם הגדילה האפידרמלי), המאפשר לתאי סרטן לגדול מהר יותר. הוא נמצא בכ-10-15% ממקרי NSCLC בבריטניה, במיוחד אצל חולים שמעולם לא עישנו.

ההישרדות תלויה בשלב הסרטן, ורק כשליש מהחולים עם NSCLC בשלב IV ומוטציה ב-EGFR שורדים שלוש שנים.

טיפולים לסרטן ריאות המכוונים למוטציה זו, המכונים מעכבי EGFR, קיימים כבר יותר מ-15 שנה. עם זאת, בעוד שגידולי הסרטן של חלק מהחולים מתכווצים בעזרת מעכבי EGFR, חולים אחרים, במיוחד אלו עם מוטציה נוספת בגן p53 (הממלא תפקיד בדיכוי גידולים), אינם מגיבים לטיפול ושיעורי ההישרדות שלהם נמוכים בהרבה. אך מדענים ורופאים לא הצליחו להסביר מדוע זה כך.

כדי למצוא את התשובה, החוקרים ניתחו מחדש נתונים מניסויים של מעכב EGFR החדש ביותר של אסטרהזניקה, אוסימרטיניב. הם בחנו סריקות בסיסיות וסריקות מעקב ראשונות שבוצעו לאחר מספר חודשי טיפול בחולים עם מוטציה ב-EGFR או מוטציה ב-EGFR וב-p53.

הצוות השווה כל גידול בסריקות, הרבה יותר ממה שנמדד במחקר המקורי. הם מצאו שבחולים עם מוטציות EGFR בלבד, כל הגידולים התכווצו בתגובה לטיפול. אבל בחולים עם שתי המוטציות, בעוד שחלק מהגידולים התכווצו, אחרים גדלו, עדות לעמידות מהירה לתרופה. תגובה מסוג זה, שבה חלק אך לא כל אזורי הסרטן מתכווצים בתגובה לטיפול תרופתי אצל חולה יחיד, מכונה "תגובה מעורבת", והיא מציבה אתגר לאונקולוגים המטפלים בחולי סרטן.

כדי לחקור מדוע חלק מהגידולים בחולים אלו היו רגישים יותר לעמידות לתרופות, הצוות בחן לאחר מכן מודל עכבר עם מוטציות EGFR ו-p53. הם מצאו שבתוך הגידולים העמידים בעכברים אלו, תאי סרטן רבים יותר הכפילו את העומס הגנומי שלהם, מה שנתן להם עותקים נוספים של כל הכרומוזומים שלהם.

לאחר מכן טיפלו החוקרים במעבדה בתאי סרטן ריאות, חלקם עם מוטציה אחת בלבד ב-EGFR ואחרים עם שתי המוטציות, באמצעות מעכב EGFR. הם מצאו שלאחר חמישה שבועות של חשיפה לתרופה, אחוז גבוה משמעותית של תאים עם המוטציה הכפולה וגם עם הנטל הגנומי הכפול התרבו לתאים חדשים שהיו עמידים לתרופה.

פרופסור צ'ארלס סוואנטון, מאוניברסיטת קולג' לונדון וממכון פרנסיס קריק, אמר: "הראינו מדוע מוטציה p53 קשורה להישרדות גרועה יותר בחולים עם סרטן ריאות ללא עישון, שהוא שילוב של מוטציות EGFR ו-p53 המאפשרות שכפול הגנום. זה מגביר את הסיכון לפתח תאים עמידים לתרופות באמצעות חוסר יציבות כרומוזומלית."

חולים בסרטן ריאות מסוג תאים שאינם קטנים כבר נבדקים למוטציות EGFR ו-p53, אך נכון לעכשיו אין בדיקה סטנדרטית לגילוי נוכחות של שכפול גנום שלם. חוקרים כבר בוחנים דרכים לפתח בדיקה אבחנתית לשימוש קליני.

ד"ר קריספין היילי, מיוניברסיטי קולג' לונדון ואונקולוגית יועצת בבתי החולים האוניברסיטאיים של לונדון, אמרה: "ברגע שנוכל לזהות חולים עם מוטציות EGFR ו-p53 שהגידולים שלהם מציגים כפילויות של הגנום המלא, נוכל לטפל בחולים אלה בצורה סלקטיבית יותר. משמעות הדבר יכולה להיות מעקב אינטנסיבי יותר, טיפול מוקדם יותר בקרינה או אבלציה כדי למקד גידולים עמידים, או שימוש מוקדם יותר בשילובים של מעכבי EGFR כמו אוסימרטיניב עם תרופות אחרות, כולל כימותרפיה."