מדענים יצרו תרכובת "זיקית" לטיפול בסרטן מוח עמיד לתרופות

מחקר חדש של מדענים מאוניברסיטת ייל מתאר כיצד תרכובת כימית חדשה תוקפת גידולי מוח עמידים לתרופות מבלי לפגוע ברקמה בריאה שמסביב.

המחקר, שפורסם בכתב העת של האגודה האמריקאית לכימיה, הוא צעד חשוב בפיתוח של מה שנקרא "תרכובות זיקית" שניתן להשתמש בהן כדי להילחם במגוון סוגי סרטן מסוכנים.

גליומות מתפתחות בכ-6.6 לכל 100,000 איש מדי שנה וב-2.94 לכל 100,000 איש עד גיל 14. אם לא כולל גרורות מסוגי סרטן אחרים המגיעים למערכת העצבים המרכזית, גליומות מהוות 26% מכלל גידולי המוח (גידולי מוח ראשוניים) ו-81% מכלל גידולי המוח הממאירים.

במשך עשרות שנים, מטופלים עם גליובלסטומה בתרופה בשם טמוזולומיד. עם זאת, רוב החולים מפתחים עמידות לטמוזולומיד תוך שנה. שיעור ההישרדות של חמש שנים עבור חולים עם גליובלסטומה הוא פחות מ-5%.

בשנת 2022, הכימאי סת' הרזון מאוניברסיטת ייל והאונקולוג קרינתי ד"ר רנג'יט בינדרה פיתחו אסטרטגיה חדשה לטיפול יעיל יותר בגליובלסטומות. הם יצרו סוג של מולקולות אנטי-סרטניות הנקראות תרכובות זיקית, המנצלות פגם בחלבון תיקון DNA המכונה O6-מתילגואנין DNA מתילטרנספראז (MGMT).

לתאים סרטניים רבים, כולל גליובלסטומות, חסר חלבון MGMT. תרכובות זיקית חדשות נועדו לפגוע ב-DNA בתאי גידול חסרי MGMT.

תרכובות זיקית יוזמות נזק ל-DNA על ידי השקעת נגעים ראשוניים על ה-DNA, אשר עם הזמן מתפתחים לפגיעות משניות רעילות ביותר המכונות קשרי צילוב בין-גדיליים. MGMT מגן על ה-DNA של רקמות בריאות על ידי תיקון נגעים ראשוניים לפני שהם יכולים להתפתח לקישורי צילוב בין-גדיליים קטלניים.

עבור המחקר החדש שלהם, מחברי המחקר הרזון ובינדרה התמקדו בזיקית המובילה שלהם, KL-50.

"השתמשנו בשילוב של מחקרי כימיה סינתטית וביולוגיה מולקולרית כדי להבהיר את הבסיס המולקולרי של תצפיותינו הקודמות, כמו גם את הקינטיקה הכימית המספקת את הסלקטיביות הייחודית של תרכובות אלו", אמר הרזון, פרופסור לכימיה על שם מילטון האריס בייל. "אנו מראים ש-KL-50 ייחודי בכך שהוא יוצר קשרי DNA צולבים רק בגידולים עם תיקון DNA פגום. הוא חוסך רקמה בריאה."

מקור: כתב העת של האגודה האמריקאית לכימיה (2024). DOI: 10.1021/jacs.3c06483

זהו הבדל משמעותי, מציינים החוקרים. מספר תרכובות אנטי-סרטניות אחרות תוכננו כדי לעורר קשרי צילוב בין-גדיליים, אך הן אינן סלקטיביות לתאי גידול, מה שמגביל את התועלת שלהן.

סוד ההצלחה של KL-50 הוא התזמון שלו, ציינו החוקרים. KL-50 יוצר קשרי צילוב בין גדילים לאט יותר מאשר קשרי צילוב אחרים. עיכוב זה נותן לתאים בריאים מספיק זמן להשתמש ב-MGMT כדי למנוע היווצרות קשרי צילוב.

"פרופיל ייחודי זה מצביע על הפוטנציאל שלו לטיפול בגליובלסטומה עמידה לתרופות, תחום עם צורך גדול שאינו מסופק במרפאה", אמר בינדרה, פרופסור לרדיולוגיה טיפולית על שם הארווי וקייט קושינג בבית הספר לרפואה של ייל. בינדרה הוא גם המנהל המדעי של מרכז גידולי המוח המשפחתי צ'נברט בבית החולים סמילו.

הרזון ובינדרה אמרו כי המחקר שלהם מדגיש את החשיבות של התחשבות בקצב השינוי הכימי של ה-DNA ותיקון ה-DNA הביוכימי. הם מאמינים כי הם יכולים להשתמש באסטרטגיה זו כדי לפתח טיפולים לסוגים אחרים של סרטן המכילים פגמי תיקון DNA ספציפיים הקשורים לגידול.