מדענים שינו את המנגנונים המולקולריים של מחלת פרקינסון

החלבון סינוקלאין, האחראי על היווצרות משקעי עמילואיד במחלת פרקינסון, קיים בצורה פולימרית בתאים בריאים, וכדי ליצור משקעי עמילואיד רעילים, עליו תחילה לעזוב את קומפלקסי החלבון הרגילים.

מחלות ניווניות של מערכת העצבים קשורות בדרך כלל להיווצרות עמילואידים - משקעים של חלבון מקופל בצורה שגויה בתאי עצב. תפקודה התקין של מולקולת חלבון תלוי לחלוטין בסידור המרחבי שלה, או בקיפולה, והפרעות במבנה התלת-ממדי של החלבון מובילות בדרך כלל למחלות בדרגות חומרה שונות. שיטת קיפול שונה יכולה להוביל ל"הידבקות" הדדית של מולקולות חלבון ולהיווצרות משקע, גדילי עמילואיד, אשר בסופו של דבר הורסים את התא.

במחלת פרקינסון, משקעי עמילואיד בנוירונים הנקראים גופי לוי מורכבים בעיקר מהחלבון אלפא-סינוקלאין. זה מכבר האמינו שאלפא-סינוקלאין קיים בנוירונים בריאים בצורה מונומרית מסיסה ביותר, אך כאשר המבנה התלת-ממדי שלו מופרע (למשל, על ידי מוטציה), המולקולות שלו מתחילות לאוליגומריזציה באופן בלתי נשלט - להידבק יחד בקומפלקסים, ויוצרות משקעי עמילואיד.

חוקרים בבית החולים בריגהאם ונשים בבוסטון ובבית הספר לרפואה של הרווארד אומרים שזו תפיסה מוטעית ארוכת שנים. הם מאמינים שתאים בריאים אינם מכילים מולקולות סינוקלאין בודדות, אלא קומפלקסים גדולים שלמרות זאת הם מסיסים מאוד. במצב זה, החלבון מוגן מפני הידבקות עצמית בלתי מבוקרת ומשקעים.

כיצד הצליח סינוקלאין להטעות את הקהילה המדעית במשך כל כך הרבה זמן? כפי שכותבים המחברים בכתב העת Nature, מדענים, במובן מסוים, אשמים בעצמם. סינוקלאין טופל בשיטות קשות ביותר במשך זמן רב: אחד המאפיינים האופייניים לו הוא עמידותו לדנטורציה תרמית ודטרגנטים כימיים. הוא אינו מקריש או משקעים אפילו כשהוא מבושל. (וכולם יודעים מה קורה לחלבונים כשהם מבושלים - פשוט הרתיחו ביצה.) בעיקר בגלל זה, כולם האמינו שבתא חי הוא קיים כמולקולות בודדות מסיסות ביותר שלא כל כך קל לגרום לאוליגומריזציה ולשקיעה. מסיבות טכניות גרידא, היה קל יותר לבודד אותו מתאים בתנאים קשים, ולכן הוא תמיד נצפה כמולקולות מונומריות בודדות, מכיוון שהאינטראקציות הבין-מולקולריות הופרעו. אבל כאשר מדענים ניסו להפיק את החלבון מחומר ביולוגי בשיטות עדינות יותר, הם גילו שבתא בריא, סינוקלאין קיים כטטרמרים, או ארבע מולקולות חלבון המקושרות יחד.

חשוב גם שהחוקרים השתמשו בדם אנושי ובתאי עצב כדי לבודד ולחקור סינוקלאין, במקום לעבוד עם חיידקים כדי להשיג את החלבון. הניסויים הראו שהחלבון בצורה טטרמרית עמיד מאוד בפני צבירה ומשקעים: לאורך כל הניסוי, שנמשך 10 ימים, טטרמרים של סינוקלאין לא הראו נטייה ליצור שום דבר עמילואידי. להיפך, מונומרים של סינוקלאין החלו ליצור צבירים אופייניים לאחר מספר ימים בלבד, אשר בסוף הניסוי התגבשו לגדילי עמילואיד אמיתיים.

לכן, החוקרים מסיקים, שכדי להיווצר, סינוקלאין חייב תחילה להפוך למונומר, ולהשאיר את הקומפלקסים הטטרמריים. משמעות הדבר היא שיש צורך לשקול מחדש את שיטות הטיפול המקובלות המשמשות במחלת פרקינסון. אם בעבר כל המאמצים הופנו למניעת פילמור של סינוקלאין, הרי שלאור התוצאות שהתקבלו יש לפעול בדיוק ההפך: לשמור על החלבון במצב פולימרי "בריא" ולמנוע מהמולקולות לעזוב את הקומפלקסים הטטרמריים, כך שלא תהיה להן הזדמנות להידבק יחד באופן אקראי וליצור את משקעי העמילואיד הידועים לשמצה.

[ 1 ], [ 2 ]