לפסיכדלים עשויים להיות יתרונות טיפוליים באמצעות השפעות על קולטני סרוטונין

חוקרים מבית הספר לרפואה אייקן בהר סיני שופכים אור על המנגנונים המורכבים שבאמצעותם סוג של תרופות פסיכדליות נקשרות ומפעילות קולטני סרוטונין כדי לייצר השפעות טיפוליות פוטנציאליות בחולים עם הפרעות נוירופסיכיאטריות כמו דיכאון וחרדה.

במחקר שפורסם בכתב העת Nature, דיווח הצוות כי תרופות פסיכדליות מסוימות מקיימות אינטראקציה עם חבר במשפחת קולטני הסרוטונין במוח, שאינו מובן היטב, המכונה 5-HT1A, כדי לייצר יתרונות טיפוליים במודלים של בעלי חיים.

"סמים פסיכדליים כמו LSD ופסילוסיבין עוברים ניסויים קליניים עם תוצאות ראשוניות מבטיחות, אם כי עדיין איננו מבינים כיצד הם מקיימים אינטראקציה עם מטרות מולקולריות שונות במוח כדי לייצר את ההשפעות הטיפוליות שלהם", אומרת המחברת הראשונה אודרי וורן, דוקטורנטית בבית הספר לתארים מתקדמים למדעים ביו-רפואיים ע"ש אייקן בהר סיני.

"המחקר שלנו מדגיש לראשונה כיצד קולטני סרוטונין כמו 5-HT1A מווסתים ככל הנראה את ההשפעות הסובייקטיביות של חוויות פסיכדליות וגם ממלאים תפקיד מפתח פוטנציאלי בתוצאה הטיפולית הנצפית קלינית שלהן."

LSD ו-5-MeO-DMT, חומר פסיכדלי המצוי בהפרשת קרפדת נהר הקולורדו, ידועים בהשפעותיהם ההזייתיות דרך קולטן הסרוטונין 5-HT2A, אם כי תרופות אלו מפעילות גם את 5-HT1A, מטרה טיפולית מוכחת לטיפול בדיכאון וחרדה.

בשיתוף פעולה הדוק עם ד"ר דליבור סאמס, פרופסור במחלקה לכימיה באוניברסיטת קולומביה, הצוות סינתז ובדק נגזרות 5-MeO-DMT במבחני איתות תאיים ובאמצעות מיקרוסקופיית קריו-אלקטרונים כדי לזהות את הרכיבים הכימיים הסבירים ביותר לגרום להפעלה מועדפת של 5-HT1A על פני 5-HT2A.

גישה זו הובילה לגילוי כי תרכובת בשם 4-F,5-MeO-PyrT הייתה הסלקטיבית ביותר עבור 5-HT1A בסדרה. ד"ר ליונה פאריס, מדריכה במעבדה של ד"ר סקוט רוסו, מנהל המרכז למדעי המוח הרגשיים ומרכז אייקן לחקר המוח והגוף בהר סיני, בדקה לאחר מכן תרכובת מובילה זו במודל עכבר של דיכאון והראתה כי ל-4-F,5-MeO-PyrT הייתה השפעה נוגדת דיכאון אשר מווסתת ביעילות באמצעות 5-HT1A.

"הצלחנו לכוונן את פלטפורמת 5-MeO-DMT/סרוטונין כדי לייצר פעילות מקסימלית בממשק 5-HT1A ופעילות מינימלית ב-5-HT2A", מסביר המחבר הבכיר דניאל וואקר, דוקטור לפילוסופיה, פרופסור חבר למדעי הפרמקולוגיה ומדעי המוח בבית הספר לרפואה אייקן בהר סיני.

"ממצאינו מצביעים על כך שקולטנים אחרים מלבד 5-HT2A לא רק מווסתים את ההשפעות ההתנהגותיות של חומרים פסיכדלים, אלא גם עשויים לתרום באופן משמעותי לפוטנציאל הטיפולי שלהם. למעשה, הופתענו לטובה מעוצמת התרומה הזו ל-5-MeO-DMT, הנבדק כעת במספר ניסויים קליניים לטיפול בדיכאון. אנו מאמינים שהמחקר שלנו יוביל להבנה טובה יותר של הפרמקולוגיה המורכבת של חומרים פסיכדלים, הכוללת סוגי קולטנים רבים."

מדעני הר סיני צילמו תמונות מפורטות של קולטן הסרוטונין ושל מטרת התרופה 5-HT1A, שאושרה קלינית, באמצעות מיקרוסקופ קריו-אלקטרונים, כדי להראות כיצד החומרים הפסיכדליים LSD ו-5-MeO-DMT, כמו גם הנגזרת הסלקטיבית ל-5-HT1A, 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT), נקשרים. הצוות מצא גם כי 4-F, 5-MeO-DMT מפעיל השפעות נוגדות דיכאון במודלים של עכברים דרך 5-HT1A, דבר שעשוי לתרום להשפעות הטיפוליות של חומרים פסיכדליים שנצפו בניסויים קליניים. מחברים: ד"ר אודרה וורן, פרמקולוגיה, ודניאל וואקר, פרופסור חבר למדעי הרוקחות ומדעי המוח.

החוקרים מקווים כי ממצאי פורץ הדרך שלהם יובילו בקרוב לפיתוח של תרופות פסיכדליות חדשות, חסרות את התכונות ההזייתיות של התרופות הקיימות. מה שמעורר את הציפייה הוא התגלית שהתרכובת המובילה שלהם, האנלוג הסלקטיבי ביותר של 5-HT1A, 5-MeO-DMT, הראתה השפעות נוגדות דיכאון ללא ההזיות הקשורות ל-5-HT2A.

מטרה מיידית נוספת של המדענים היא לחקור את השפעות 5-MeO-DMT במודלים פרה-קליניים של דיכאון (בהתחשב במגבלות המחקר הכולל סמים פסיכדליים, מחקרים עם נגזרות 5-MeO-DMT הוגבלו למודלים של בעלי חיים).

"הדגמנו שלחומרים פסיכדליים יש השפעות פיזיולוגיות מורכבות הכוללות סוגים רבים ושונים של קולטנים", מדגיש המחבר הראשון וורן, "וכעת אנו מוכנים לבנות על גילוי זה כדי לפתח טיפולים משופרים למגוון רחב של הפרעות פסיכיאטריות."