לא רק ויטמין A: מהו A5 ולמה אנחנו צריכים 9-cis-β-קרוטן

Nutrients פרסם סקירה שעשויה לטלטל את הבנתנו את "ויטמין A". המחברים מציעים תת-אוכלוסייה נפרדת, ויטמין A5. זהו מונח "מטריה" לתוצרי התזונה שמהם הגוף מייצר את המפעיל האנדוגני של הקולטן הגרעיני RXR: אנו מדברים על 9-cis-β-קרוטן (פרו-ויטמין A5) ו-9-cis-13,14-דיהידרו-רטינול, המובילים לחומצה הפעילה 9-cis-13,14-דיהידרו-רטינואית. התפיסה החדשה נועדה להסביר מדוע ירקות עליים וירקות אחרים קשורים באופן עקבי כל כך לתוצאות נוירו-קוגניטיביות טובות יותר ולסיכונים נמוכים יותר ל"מחלות אורח חיים מערביות".

כדי להבין, נתחיל עם המונח עצמו. "ויטמין A" קלאסי הוא אסטרים של רטינול/רטיניל ממוצרים מן החי וקרוטנואידים של פרו-ויטמין מצמחים. A5 הוא "ענף מקביל": לא קשור לקולטן RAR (כמו חומצה רטינואית "מחלקה A1"), אלא ל-RXR, "המתג הראשי" שמרכיב הטרודימרים עם VDR, PPAR, LXR, TR, RAR ו-NR4A2 וכך מווסת את המערכת החיסונית, ליפידים, איתות ויטמין D ועוד. הרעיון של המחברים פשוט: ללא זרימה מספקת של פרו-ויטמין A5 מהתזונה, איתות RXR אינו פועל במלוא הפוטנציאל.

רֶקַע

"ויטמין A" הקלאסי בתזונה הוא רטינול ואסטרים של רטיניל ממוצרים מן החי בתוספת פרו-ויטמין קרוטנואידים מצמחים, אשר מומרים בגוף לחומצה רטינואית ופועלים דרך קולטני RAR. בשנים האחרונות התברר שבענף מקביל, אותות עוברים דרך קולטן גרעיני נוסף - RXR. הוא יוצר הטרודימרים עם VDR, PPAR, LXR, TR ו-RAR, ובכך משפיע על חילוף החומרים של שומנים, רגישות לוויטמין D, תגובה חיסונית, נוירופלסטיות ומיאלינציה. השאלה "איזה זרם מזון מזין את RXR" נותרה פתוחה זמן רב: אגוניסטים סינתטיים (כמו בקסארוטן) הוכיחו את העיקרון, אך אינם נוחים קלינית עקב תופעות לוואי.

זה הוביל לרעיון של בידוד "ויטמין A5", קבוצה של חומרים מזינים שמפעיל ה-RXR הסופי שלהם עשוי להיות חומצה 9-cis-13,14-דיהידרוטינואית. המועמד המרכזי הוא 9-cis-β-קרוטן (פרו-ויטמין A5), אשר נמצא בכמויות גבוהות יותר בירקות עליים ובכמה ירקות שורש. בניגוד ל-all-trans-β-קרוטן ורטינול "רגילים", ענף איזומרי זה מתווך תיאורטית את איתות RXR. הנתונים האנושיים הראשונים צצים (למשל, תזוזות HDL דרך ציר RXR-LXR), ומחקרים פרה-קליניים מקשרים את הפעלת RXR לשיפור בתפקוד הנוירו-קוגניטיבי ובפרופילים מטבוליים - אך הראיות עדיין מקוטעות ודורשות שיטתיות.

ההקשר התזונתי מוסיף מוטיבציה: ההמלצה של "5 מנות של פירות וירקות ביום" נענית על ידי מיעוט בקרב מבוגרים, במיוחד בצפון ובמרכז אירופה; ירקות ירוקים חסרים באופן כרוני בתזונה. אם 9-cis-β-carotene אכן קריטי ל"תדלוק" של מנות RXR, אז מחסור עצום בירקות ירוקים עשוי להעיד לא רק על מחסור בסיבים ואשלגן, אלא גם על מחסור תפקודי של A5 - עם השלכות אפשריות על המוח, המצב הפסיכו-רגשי ומטבוליזם השומנים.

גם צווארי הבקבוק המדעיים ברורים. קשה מבחינה טכנית למדוד במדויק את ההרכב האיזומרי של קרוטנואידים, לעקוב אחר המרתם ברקמות ולבודד את תרומתו של A5 מענף הרטינואי הקלאסי. אין סמנים ביולוגיים מאוחדים של סטטוס A5, ספים ל"ספיקות" לא תוארו, ונתונים על תכולת 9-cis-β-קרוטן במזונות מפוזרים באופן נרחב בין מעבדות ועונות. לכן, הצעד ההגיוני הבא הוא לתאר בקפידה את הראיות, להציע הגדרות עבודה ולקבוע סדר יום מחקרי: סטנדרטיזציה של אנליטיקה, תגובה למינון עבור מזון/תוספי מזון, ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים עם נקודות סיום קוגניטיביות ומטבוליות, והתחשבות בשונות הבין-אישית בצורך. זוהי בדיוק הבסיס שהעבודה הנידונה יוצרת.

מהו ויטמין A5 - בשלושה דגשים

• מקור: במזון, מדובר בעיקר ב-9-cis-β-קרוטן (פרו-ויטמין A5), הנפוץ יותר בירקות עליים ושורשים. עקבות קטנות של 9-cis-13,14-דיהידרוטינול תוארו, למשל, בכבד, אך הערך התזונתי של צורה זו עדיין צנוע.
• צורה פעילה. בגוף, פרו-ויטמין A5 מומר לחומצה 9-cis-13,14-דיהידרו-רטינואית, ליגנד אנדוגני של RXR. זה מה שמבדיל את ענף A5 מחומצה רטינואית "קלאסית" (A1), הפועלת דרך RAR. פרט חשוב: כל-טרנס-רטינול ו-β-קרוטן רגיל אינם תורמים תרומה ניכרת לענף זה.
• למה לגוף אכפת. RXR הוא מרכז שבו ויטמין D, מטבוליזם של שומנים ומסלולי דלקת מתכנסים; הוא עשוי להסביר אותות הקשורים לקוגניציה, חרדה/דיכאון, מיאלינציה ורמיאלינציה. עד כה, מדובר בעיקר במודלים של בעלי חיים ובראיות עקיפות בבני אדם - אך הביולוגיה סבירה.

ברמה התזונתית, המחברים ביצעו חישוב חשוב לפרקטיקה: 1.1 מ"ג של 9-cis-β-קרוטן ליום - זה הכמות, לפי הערכותיהם, הדרושה כדי "להאכיל" את ענף ה-RXR. האפשרות "איך זה נראה בצלחת": ≈30 גרם של תרד נא (סדר גודל!) תיתן מינון כזה; תיאורטית, ניתן "להשיג" את אותה כמות מ-1.8 ק"ג אפרסקים, אך ברור שירקות הם הדרך האמיתית. אם מקפידים על הכלל של "5 מנות של ירקות ופירות ליום", התזונה האירופית הממוצעת מקבלת רק ≈1.1 מ"ג של פרו-ויטמין A5. הבעיה היא שרק 10-30% מהאנשים באמת מקפידים על "5 מנות ביום", ולדברי המחברים, כשני שלישים מהאירופאים נשארים מתחת לאופטימום עבור A5, במיוחד בצפון ובמרכז אירופה, שם הם אוכלים פחות ירקות.

נקודות מפתח שכדאי לקחת מהסקירה

• A5 אינו "מילה נרדפת" ל-A1. זהו ענף פונקציונלי שונה של ויטמין A, המותאם ל-RXR; לבלבל אותו עם רטינול ולחשוב שהוא "אותו דבר" זו טעות מתודולוגית.
• מזון → ליגנד → קולטן. זהו מקרה נדיר בו ניתן לעקוב אחר שרשרת מפל שלמה ממולקולה ספציפית במזון ועד להפעלת קולטן גרעיני ספציפי ופיזיולוגיה.
• ישנם נתונים בבני אדם, אך הם חלקיים. במחקרים קטנים, תוספי פרו-ויטמין A5 העלו את רמות הכולסטרול HDL דרך ציר RXR-LXR - רמז ישיר למנגנון הפעולה בבני אדם. אך ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים גדולים על המוח/התנהגות טרם הגיעו.
• אגוניסטים סינתטיים של RXR ≠ רכיבים מוקדמים במזון. תרופות כמו בקסארוטן יכולות להפעיל את RXR, אך הן גורמות להיפרטריגליצרידמיה ול"תופעות לוואי" אחרות. לפרווויטמין A5 אין רעילות כזו - הוא פועל כ"פרו-תרופה" עם הפעלת רקמות.

גם נושא המחסור מטופל כאן באופן מיוחד. המחברים מבחינים בין מחסור כללי ב"ויטמין A" לבין מחסור ספציפי ב-A5, שבו מסלולי השותפים של RXR (VDR/PPAR/LXR וכו') סובלים - בדגש על מערכת העצבים ובריאות הנפש. הם מפרטים את המצבים שבהם "שקיעה ב-RXR" כזו סבירה מבחינה ביולוגית, אך מדגישים כי יש צורך בניסויים קליניים כדי לקבוע סיבתיות וספים.

מה לשים בעגלה (ולמה לצפות בהמשך)

• ירקות עליים וירקות שורש הם מקור המזון העיקרי של 9-cis-β-קרוטן; כלל "5 מנות ביום" כמעט מבטיח את "נורמת A5". עבור אירופאים, זוהי גם דרך לצאת מ"אזור הסיכון" של מחסור.
• תוספי תזונה? מוקדם מדי לדבר על "גלולת A5": סמני הסטטוס, הספים והנורמות המומלצות הנדרשים רק נמצאים בשלבי גיבוש; המחברים מכנים זאת בכנות "הגרסה הראשונה" של הנחיות התזונה (1.1 מ"ג/יום) ומתכננים להרחיב את מאגרי המידע על תכולת A5 במוצרים.
• סדר יום מחקרי: סדרי עדיפויות הם סטנדרטיזציה של מבחני 9-cis-β-carotene/metabolite, חישוב קינטיקה (ספיגה/הובלה/הפעלה), ביצוע ניסויים קליניים מבוקרים (RCTs) עם מטרות בתחומים קוגניטיביים ורגשיים, והבהרת השונות הבין-אישית בצרכים.

מַסְקָנָה

הסקירה אינה "ממתגת מחדש את הגזר כתרופה", אלא מציעה חשיבה מחודשת ומדוקדקת על משפחת ויטמין A. אם ענף ה-RXR (A5) באמת כל כך חשוב, אז החלק הירקרי בצלחת אינו רק סיבים ואשלגן, אלא גם דלק ל"מתג הראשי" של הגנים. משמעות הדבר היא שההמלצה הפשוטה של "יותר ירקות בכל יום" עשויה להיות בעלת בסיס מולקולרי ספציפי הרבה יותר ממה שחשבנו.

מקור: Bohn T. et al. ויטמין A5: ראיות, הגדרות, פערים וכיוונים עתידיים. Nutrients 17(14):2317, 14 ביולי 2025. גישה פתוחה. https://doi.org/10.3390/nu17142317