חלבון חדש התגלה כמטרה לטיפול בסוכרת

ברמה הבסיסית, סוכרת היא מחלה הנגרמת על ידי לחץ. לחץ מיקרוסקופי, הגורם לדלקת וחוסם את ייצור האינסולין בלבלב, ולחץ מערכתי, עקב אובדן ההורמון המווסת את רמת הסוכר בדם. מדענים מאוניברסיטת קליפורניה, סן פרנסיסקו (UCSF) גילו מולקולה הממלאת תפקיד מפתח בהגברת לחץ בשלבים המוקדמים של סוכרת: TXNIP (חלבון בעל אינטראקציה עם thioredoxin). מולקולה זו מגרה דלקת, מה שמוביל למוות של תאים מייצרי אינסולין בלבלב.

תוצאות המחקר פורסמו בכתב העת Cell Metabolism, במקביל לעבודתם של מדענים מאוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס.

ניתן לראות את המחקר כמסלול לפיתוח תרופות חדשות הפועלות על ידי חסימת השפעות ה-TXNIP ובכך מונעות או עצירות של הדלקת שהוא מקדם. מדענים העובדים בתחום מאמינים כי אסטרטגיה זו עשויה להועיל לחולים בשלב מוקדם של המחלה, כאשר הסוכרת רק מתחילה להתפתח או עומדת להתפתח (תקופה המכונה "תקופת ירח הדבש").

מחקרים קליניים רבים הראו כי שינויים תזונתיים וגישות אחרות יכולים לעכב את הופעת הסוכרת אצל אנשים מסוימים ואף למנוע אותה אצל אחרים. המטרה העיקרית של מחקר זה היא למצוא דרך להאריך את תקופת ירח הדבש ללא הגבלת זמן, אומר מוביל המחקר ד"ר פרוז פאפא, PhD, פרופסור חבר לרפואה ב-UCSF וחוקר במרכז הסוכרת של UCSF ובמכון קליפורניה למדעי הביולוגיה הכמותיים.

סוכרת נגרמת כתוצאה מתקלה בתאים מיוחדים בלבלב הנקראים תאי בטא, המייצרים את הורמון האינסולין, המווסת את רמות הסוכר בדם. תא בטא בודד יכול לסנתז מיליון מולקולות אינסולין בדקה. משמעות הדבר היא שכמיליארד תאי בטא בלבלב בריא מייצרים יותר מולקולות אינסולין בשנה מאשר גרגרי חול בכל חוף או בכל מדבר בעולם. אם תאי הבטא מתים, הלבלב אינו מסוגל לייצר מספיק אינסולין, והגוף אינו יכול לשמור על רמות סוכר תקינות בדם. זה בדיוק מה שקורה בסוכרת.

מחקרים שנערך בשנים האחרונות הוביל את ד"ר פאפא ועמיתיו למסקנה כי עקה ברשת האנדופלסמית (ER) היא הבסיס להרס תאי בטא ולסוכרת.

הרשתית האנדופלסמית קיימת בכל תא, והמבנים המכוסים בקרום שלה נראים בקלות תחת מיקרוסקופ. בכל התאים, ה-ER ממלא תפקיד חיוני, ועוזר לעבד ולקיפול החלבונים שהם מסנתזים. אבל עבור תאי בטא, מבנה זה חשוב במיוחד בשל תפקידם הייחודי: הפרשת אינסולין.

הצטברות של חלבונים לא מקופלים ברשתית האנדופלזמית (ER) לרמות גבוהות באופן בלתי הפיך גורמת להיפר-אקטיבציה של מסלולי איתות תוך-תאיים הנקראים תגובת חלבון לא מקופלת (UPR), שמטרתה להפעיל את תוכנית האפופטוזיס. מדענים גילו שהחלבון TXNIP הוא צומת חשוב ב"תגובת חלבון לא מקופלת סופנית" זו. החלבון TXNIP מושרה במהירות על ידי IRE1α, אנדוריבונוקלאז דו-תפקודי של קינאז/רשתית האנדופלזמית (RNase). IRE1α היפר-אקטיבי מגביר את יציבות ה-RNA השליח של TXNIP על ידי הפחתת רמות המיקרו-RNA miR-17 המערער את יציבות TXNIP. בתורו, רמות גבוהות של חלבון TXNIP מפעילות את האינפלמסום NLRP3, וגורמות לביקוע של פרוקספאז-1 ולהפרשת אינטרלוקין 1β (IL-1β). בעכברי אקיטה, מחיקת גן txnip מפחיתה את מוות תאי β בלבלב במהלך עקת ER ומדכאת סוכרת הנגרמת על ידי קיפול שגוי של פרואינסולין. לבסוף, מעכבי RNase בעלי מולקולות קטנות, IRE1α, מדכאים סינתזת TXNIP, וחוסמים את הפרשת IL-1β. לפיכך, מסלול IRE1α-TXNIP משמש בתגובה הסופית לחלבונים לא מקופלים כדי לעורר דלקת אספטית ומוות תאי מתוכנת, ועשוי להיות מטרה לפיתוח תרופות יעילות לטיפול במחלות ניווניות תאיות.

אם אתם חושבים על תא הבטא כמפעל מיניאטורי, ניתן לחשוב על חדר המיון כמחסן משלוחים - מקום שבו המוצר הסופי נארז בצורה יפה, מתויג ונשלח ליעדו.

הרשתית האנדופלזמית של תאים בריאים היא כמו מחסן מאורגן היטב: סחורות מעובדות, נארזות ונשלחות במהירות. אבל חדר המיון תחת לחץ דומה לחורבה עם סחורות לא ארוזות פזורות מסביב. ככל שזה נמשך זמן רב יותר, כך הכל מתדרדר יותר, והגוף פותר את הבעיה באופן קיצוני: הוא למעשה שורף את המפעל וסוגר את המחסן.

במונחים מדעיים, התא מתחיל את מה שמכונה "תגובת חלבון לא מקופל" בחדר המיון. תהליך זה מפעיל דלקת בתיווך החלבון אינטרלוקין-1 (IL-1), ובסופו של דבר מפעיל תוכנית של אפופטוזיס - מוות תאי מתוכנת.

בקנה מידה כלל-גופי, אובדן זה אינו כה נורא: עם כמיליארד תאי בטא בלבלב, רוב האנשים יכולים להרשות לעצמם את הפריבילגיה של אובדן מספר קטן. הבעיה היא שיותר מדי אנשים שורפים יותר מדי אחסון.

"ללבלב אין כל כך הרבה עתודה - אם התאים האלה מתחילים למות, הנותרים צריכים לעבוד 'בשביל שניים'", מסביר ד"ר פאפא. בשלב מסוים, האיזון מתערער ומתפתחת סוכרת.

מתוך הכרה בחשיבות הדלקת בהתפתחות סוכרת, מספר חברות תרופות כבר עורכות ניסויים קליניים בתרופות חדשות המכוונות לחלבון אינטרלוקין-1.

בעבודתם, ד"ר פאפא ועמיתיו מדגישים את תפקידו של שחקן מפתח שעד כה לא זכה להערכה מספקת בתהליך זה, החלבון TXNIP, כמטרה תרופתית חדשה: TXNIP מעורב בייזום עקה הרסנית ב-ER, בתגובה לחלבונים שלא פרשו, דלקת ומוות תאי.

המדענים גילו שבתחילת תהליך זה, חלבון IRE1 גורם ליצירת TXNIP, מה שמוביל ישירות לסינתזה של IL-1 ולדלקת. הסרת TXNIP מהמשוואה מגנה על התאים מפני מוות. ואכן, כאשר עכברים חסרי TXNIP משולבים עם בעלי חיים הנוטים לפתח סוכרת, הצאצאים מוגנים לחלוטין מהמחלה, מכיוון שתאי הבטא המייצרים אינסולין שלהם מקבלים הזדמנות לשרוד.

ד"ר פאפא מאמין שעיכוב TXNIP אצל אנשים יכול להגן על תאי הבטא שלהם, ואולי לעכב את הופעת הסוכרת - רעיון שכעת צריך להתפתח עוד יותר ובסופו של דבר להיבדק בניסויים קליניים.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]