הפעלת חסינות מולדת: חלק חשוב מהמנגנון שזוהה

חוקרים מאוניברסיטת לונדון (LMU) פענחו את האינטראקציה המורכבת של אנזימים שונים סביב הקולטן החיסוני המולד Toll-like receptor 7 (TLR7), אשר ממלא תפקיד חשוב בהגנה על גופנו מפני וירוסים.

קולטן Toll-like 7 (TLR7), הממוקם על התאים הדנדריטיים של מערכת החיסון שלנו, ממלא תפקיד קריטי בהגנה הטבעית שלנו מפני וירוסים. TLR7 מזהה RNA חד-גדילי של ויראליים ו-RNA זרים אחרים ומפעיל את שחרורם של מתווכים דלקתיים. תפקוד לקוי של קולטן זה ממלא גם תפקיד מפתח במחלות אוטואימוניות, מה שהופך את ההבנה, ובאופן אידיאלי, את הוויסות של מנגנון הפעלת TLR7 לחשובה עוד יותר.

החוקרים, בראשות פרופסור וייט הורנונג ומרלן ברוטי ממרכז הגנטיקה במינכן וממחלקת הביוכימיה ב-LMU, הצליחו להתעמק במנגנון ההפעלה המורכב. ממחקרים קודמים היה ידוע כי מולקולות RNA מורכבות חייבות להיחתך כדי שהקולטן יוכל לזהות אותן.

באמצעות מגוון טכנולוגיות, החל מביולוגיה של התא ועד מיקרוסקופיית קריו-אלקטרונים, חוקרי LMU חשפו כיצד RNA זר חד-גדילי מעובד כדי לזהות TLR7. עבודתם פורסמה בכתב העת Immunity.

אנזימים רבים מעורבים בזיהוי RNA זר

במהלך האבולוציה, מערכת החיסון התמחתה בזיהוי פתוגנים לפי החומר הגנטי שלהם. לדוגמה, הקולטן החיסוני המולד TLR7 מגורה על ידי RNA ויראלי. אנו יכולים לחשוב על RNA ויראלי כגדילים ארוכים של מולקולות שגדולות מדי מכדי שיזוהו כבלגנדים עבור TLR7. כאן נכנסות לתמונה נוקלאזות - כלי חיתוך מולקולריים שחותכים את "גדיל ה-RNA" לחתיכות קטנות.

אנדונוקלאזות חותכות את מולקולות ה-RNA באמצע, כמו מספריים, בעוד שאקסונוקלאזות חותכות את הגדיל מקצה אחד לשני. תהליך זה מייצר שברי RNA שונים שיכולים כעת להיקשר לשני כיסים שונים על קולטן TLR7. רק כאשר שני כיסי הקישור על הקולטן תפוסים על ידי חלקי RNA אלה, מופעל מפל איתות שמפעיל את התא ומפעיל מצב אזעקה.

תמונה גרפית. מקור: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

החוקרים מצאו כי זיהוי RNA של TLR7 דורש את פעילותו של האנדונוקלאז RNase T2, הפועל בשיתוף פעולה עם האקסונוקלאזות PLD3 ו-PLD4 (פוספוליפאז D3 ו-D4). "בעוד שהיה ידוע שאנזימים אלה יכולים לפרק RNA", אומר הורנונג, "כעת הדגמנו שהם מקיימים אינטראקציה עם TLR7 ובכך מפעילים אותו."

איזון מערכת החיסון

החוקרים מצאו גם כי לאקסונוקלאזות PLD תפקיד כפול בתאי מערכת החיסון. במקרה של TLR7, יש להן השפעה פרו-דלקתית, בעוד שבמקרה של קולטן TLR אחר, TLR9, יש להן השפעה אנטי-דלקתית. "התפקיד הכפול הזה של אקסונוקלאזות PLD מצביע על איזון מתואם היטב לשליטה בתגובות חיסוניות תקינות", מסביר ברוטי.

"הגירוי והעיכוב בו-זמניים של דלקת על ידי אנזימים אלה עשויים לשמש כמנגנון הגנה חשוב למניעת תפקוד לקוי של המערכת." איזה תפקיד אנזימים אחרים עשויים למלא במסלול איתות זה והאם המולקולות המעורבות מתאימות כמבני מטרה לטיפול יהיה נושא למחקר נוסף.