המוח מזדקן בשכבות: שכבת ה"כניסה" של קליפת המוח החושית מתעבה, בעוד שהשכבות העמוקות הופכות דקות יותר.

מאמר שפורסם ב- Nature Neuroscience מראה כיצד הזדקנות משפיעה על שכבות קליפת המוח החושית באופן שונה בבני אדם ובעכברים. אצל מבוגרים, שכבת ה"כניסה" IV נראית עבה יותר ומלאת מיאלין, בעוד שהשכבות העמוקות (V-VI) הופכות דקות יותר, למרות עלייה כוללת במיאלין. בניסויי רקמות וסידן בעכברים, פעילות עצבית חושית גדלה עם הגיל, וצפיפות הנוירונים הפנימיים של ה-PV, "מפצה" סביר לשמירה על איזון עירור/עיכוב, גדלה. במילים אחרות, קליפת המוח מזדקנת לא באופן אחיד, אלא בשכבות.

רֶקַע

• מה שבדרך כלל חושבים על הזדקנות המוח? לעתים קרובות אומרים ש"קליפת המוח מדלדלת עם הגיל" - וזה מסביר הכל. אבל זוהי תמונה ממוצעת לכל עובי קליפת המוח, מבלי לקחת בחשבון שהקליפת המוח היא "עוגת שכבות" עם משימות שונות לכל שכבה.
• מה שנותר לא ברור היה האם קליפת המוח מזדקנת באופן אחיד, או שמא לכל שכבה יש נתיב משלה. במיוחד בקליפת המוח החושית, שבה השכבה הרביעית (שכבה IV) מקבלת קלט מהתלמוס ("פתח הקלט") ושכבות עמוקות יותר שולחות פקודות במורד הזרם. עבודות מוקדמות רמזו על שינויים שכבה אחר שכבה, אך נתונים ישירים ברזולוציה גבוהה על בני אדם היו נדירים.
• למה קל יותר ללמוד את זה עכשיו. שיטות MRI 7-T עם ניתוח שכבה אחר שכבה של מבנה ותפקוד, כמו גם מפות מיאלין כמותיות (qT1, QSM) צצו. ניתן להשוות אותן לניסויים על עכברים - החל מהדמיית "סידן" דו-פוטונית של פעילות עצבית ועד היסטולוגיה. עיצוב "אנושי ↔ עכבר" זה מאפשר לנו לבדוק האם הזדקנות באמת מתרחשת בשכבות, ואינה פשוט "ממוצעת" על פני כל קליפת המוח.
• רמזים ממודלים. בבעלי חיים, תגובות חושיות עולות לעיתים קרובות עם הגיל, ואינטרנוירונים מעכבים עם החלבון parvalbumin (PV) לרוב מחווטים מחדש - אלה הם תאי ה"בלם" המונעים מהרשת "להתעורר יתר על המידה". אם צפיפותם או תפקודם משתנים, הרשת יכולה לפצות על שינויים הקשורים לגיל באותות קלט.

מה הם עשו?

צוות מ-DZNE (גרמניה), אוניברסיטאות מגדבורג וטובינגן ושותפים השווה קבוצות של אנשים צעירים ומבוגרים באמצעות MRI 7-T בעל שדה גבוה במיוחד: הם מדדו את עובי השכבה, פרוקסי המיאלין (qT1) וסבילות מגנטית (QSM), כמו גם תגובות תפקודיות לגירוי מישושי של האצבעות. במקביל, בוצעה הדמיית סידן דו-פוטונית בקליפת המוח החביתית של עכברים ובוצעו ניתוחי מיאלין לאחר המוות. עיצוב "דו-לשוני" זה (אדם ↔ עכבר) אפשר לנו להשוות דפוסי הזדקנות ברמת השכבה.

הממצאים העיקריים - במילים פשוטות

• שכבה IV (ערוץ הקלט) גדולה יותר ומכילה יותר מיאלין אצל מבוגרים, עם אותות קלט חושיים נרחבים. השכבות העמוקות יותר דקות יותר, אם כי הן גם מראות סימנים של מיאלין גדול יותר. "עובי קליפת המוח הממוצע" הרגיל מסווה את השינויים הדיפרנציאליים הללו, כך שמדדים ספציפיים לשכבה אינפורמטיביים יותר.
• ה"גבולות" של מפות האצבעות (אזורים עם ייצוגים נמוכים של מיאלין בין האצבעות) נשמרים עם הגיל - לא נמצאו גבולות ברורים בפירוק.
• עכברים הראו פעילות עצבית חושית גדולה יותר וצפיפות גבוהה יותר של תאי עצב פנימיים PV ("תאי הבלמים") עם הגיל, דבר שעשוי לשמש כפיצוי כדי למנוע מרשתות "להשתולל". מיאלין קורטיקלי בעכברים הראה דינמיקה הקשורה לגיל, כולל עלייה בבגרות וירידה בזקנה (עקומת U הפוכה).

למה זה חשוב?

• לא הכל סובב סביב "הידלדלות". כן, קליפת המוח דקה יותר אצל אנשים מבוגרים בממוצע, אבל ה"ממוצע" הזה מסתיר את המפתח: שכבות שונות משתנות בצורה שונה. לצורך אבחון ומדע, מדויק יותר להסתכל על הפרופיל לפי שכבות, ולא רק על העובי הכולל.
• השלכות נוירוביולוגיות. עיבוי/מיאלינציה של שכבה IV ועיכוב מוגבר של PV נראה כתוצאה של אדפטציה במודלים של עכברים: אותות קלט ארוכים ורחבים יותר, והמערכת מוסיפה "בלמים" כדי לרסן הפעלה יתר. זה עוזר להסביר מדוע חלק מהמבוגרים מראים תגובות חושיות משופרות ללא ראיות גלויות לאובדן עיכוב.
• גשר לקליניקה: גישות ספציפיות לשכבות עשויות לשפוך אור על האופן שבו הזדקנות רגילה שונה ממחלות בהן שכבות ומנגנונים אחרים מושפעים - לדוגמה, באלצהיימר או בטרשת נפוצה, רמות וסוגים אחרים של מיאלין/אינטרנוירונים מעורבים יותר.

פרטים שכדאי לשים לב אליהם

• במערך נתונים אחד, לבני אדם היה עובי יד כולל של כ-2.0 מ"מ ב-S1, וההבדל בין הגילאים היה כ-0.12 מ"מ - אך הנקודה המרכזית היא שדווקא השכבות העמוקות תרמו, בעוד שהשכבה האמצעית התעבה.
• המחברים לא מצאו ראיות ברורות לעיכוב מוחלש אצל מבוגרים ברמת BOLD; במקום זאת, ברישומי נוירון בודד בעכברים, הם הבחינו בעלייה בקו-אקטיבציה מעכבת ובעלייה בתאי PV+, בהתאם לרעיון הפיצוי.
• בחומרי עיתונות, המחקר מוצג כראיה להזדקנות "שכבתית" של קליפת המוח ולכך שקליפת המוח האנושית מזדקנת לאט יותר ממה שחשבו בעבר, לפחות באזור הסומטוסנסורי, משום שחלק מהשכבות שומרות או אף מגדילות "משאבים" מבניים.

הערות המחברים

הנה מה שהמחברים עצמם מדגישים (בהתבסס על משמעות הדיון והמסקנות שלהם):

• הזדקנות אינה "דילול אחיד", אלא ארגון מחדש שכבה אחר שכבה. הם רואים שינויים בכיוונים שונים: שכבת הכניסה הרביעית אצל אנשים מבוגרים נראית עבה יותר ומלוטשת יותר במיאלין, בעוד שהשכבות העמוקות תורמות את התרומה העיקרית לדילול הכללי של קליפת המוח. לכן, מדדים ממוצעים על פני כל עובי קליפת המוח מסתירים שינויים מרכזיים - צריך להסתכל "שכבה אחר שכבה".
• קלט חושי נמתח, הרשת מסתגלת. שכבה IV עבה/מכילה יותר מיאלין אצל קשישים קשורה לקלטים חושיים ארוכים יותר; במודל עכבר, הפעילות העצבית התחושתית משופרת ושיעור הנוירונים הפנימיים הפוטו-וולטאיים עולה, מנגנון פיצוי סביר לשמירה על איזון עירור/עיכוב.
• שכבות עמוקות הן נקודה פגיעה בתהליך ההזדקנות. על פי הנתונים שלהם, השכבות העמוקות הן שמסבירות דילול הקשור לגיל ושינויים בוויסות תפקודי, בעוד שהשכבות האמצעיות יכולות להראות שינויים הפוכים. מכאן המסקנה: לשכבות שונות יש מסלולי הזדקנות שונים, ולא ניתן לצמצם אותן ל"עקומה ממוצעת" אחת.
• השלכות על הפרקטיקה הקלינית והשיטות. המחברים תומכים באופטיקה ספציפית לשכבות: מדדים כאלה יסייעו להבחין בצורה מדויקת יותר בין הזדקנות רגילה לבין מחלות (בהן שכבות/מנגנונים אחרים מושפעים) ולפרש טוב יותר MRI בצפיפות גבוהה (7T) - נתונים מבניים ותפקודיים כאחד.
• חוזקה של העבודה טמון ב"גשר" בין אדם לעכבר. השילוב של MRI 7T בבני אדם עם הדמיית סידן והיסטולוגיה בעכברים הניב תמונה עקבית על פני השכבות. דבר זה, לדברי המחברים, מגביר את מהימנות הפרשנות של ממצאים אנושיים ומציע מנגנונים (מיאלין, נוירונים פנימיים של PV) שניתן לבדוק עוד.
• מגבלות - והיכן לחפור בהמשך. המחקר בבני אדם הוא מחקר חתך-רוחב (לא אותם משתתפים לאורך זמן) ומתמקד בקליפת המוח הסומטו-סנסורית הראשונית; יש צורך במחקרים אורכיים, אזורים קורטיקליים אחרים והשוואות עם קבוצות קליניות. חשוב גם להבהיר עד כמה מנגנוני יחס ה-1:1 בעכברים ניתנים להעברה לבני אדם.

בקצרה, עמדתם: המוח מזדקן "שכבה אחר שכבה", וזה ניכר הן במבנה (מיאלין, עובי) והן בפעולת הרשת; ה"קלט" וה"פלט" של קליפת המוח משתנים באופן שונה, וחלק מההשפעות נראות אדפטיביות. זה משנה את הגישה לאבחון ולחקר שינויים הקשורים לגיל.

מגבלות והצעד הבא

העבודה היא חתך-רוחב (אנשים שונים, לא אותם אנשים לאורך זמן) ומתמקדת בקליפת המוח הסומטו-סנסורית הראשונית; מנגנון ההבדלים בין מינים (אדם ↔ עכבר) דורש גם הוא הבהרה. מחקרים אורכיים ספציפיים לשכבות נמצאים לפנינו, ובוחנים כיצד "חתימה שכבתית" זו משתנה במחלות ניווניות ודמיאלנטיות.