גירוי מוחי חשמלי לדיכאון: מה עובד ומה עדיין "בדרך"

גירוי חשמלי טרנסגולגולתי (tES) - המונח הכולל ל-tDCS, tACS ו-tRNS - חוזר לאור הזרקורים. סקירה שיטתית ומטה-אנליזה גדולה של מאיו קליניק ועמיתיו אספו 88 ניסויים אקראיים (5,522 משתתפים) ופירטו היכן, כיצד ועבור מי טכניקות אלו עובדות בפועל. החדשות הגדולות: tACS הראה השפעות חזקות בדיכאון מז'ורי, tDCS הראה שיפור מדיד בחולים עם דיכאון הקשור למחלות פסיכיאטריות/פיזיות אחרות, ושילוב tDCS + תרופה שיפר את התגובה בהשוואה לטיפול תרופתי בלבד. תופעות הלוואי היו בדרך כלל קלות עד בינוניות.

המטה-אנליזה כיסתה פרסומים עד 17 בספטמבר 2024, והעריכה מספר תוצאות בו זמנית: חומרת תסמיני הדיכאון, שיעורי התגובה וההפוגה, ובטיחות. המחברים ניתחו בנפרד שלושה פורמטים של גירוי ושלושה "הקשרים" קליניים: דיכאון מז'ורי (MDD), דיכאון עם מחלות נלוות פסיכיאטריות (DPC) ודיכאון עם מחלות נלוות סומטיות (DMC). תכנון זה אפשר לראות ש"חשמל" אינו מונולית, אלא סט של כלים למשימות שונות.

רֶקַע

דיכאון נותר אחד הגורמים העיקריים לאובדן שנות חיים עקב מוגבלות: אפילו עם טיפול נכון, שליש מהחולים אינם משיגים תגובה, והפוגה מושגת בהתמדה אף בתדירות נמוכה יותר. לתרופות נוגדות דיכאון יש השפעה בינונית ולעתים קרובות יש להן תופעות לוואי; פסיכותרפיה יעילה, אך דורשת זמן ונגישות. מכאן העניין בשיטות נוירומודולציה שאינן תרופתיות.

מפת ההתערבויות כללה זה מכבר טיפולי ECT (יעילות גבוהה, אך מגבלות מבחינת סבילות/סטיגמה) ו-TMS (השפעה מוכחת, אך הציוד והזמן יקרים). לשם השוואה, גירוי חשמלי טרנסגולגולתי (tES) הוא סוג שיטות נגיש יותר: מכשירים קומפקטיים, פרוטוקולים פשוטים, אפשרויות לשימוש ביתי תחת פיקוח קליני. תחת תחום tES שלוש טכניקות בעלות פיזיולוגיה שונה:

• tDCS (זרם ישר) - משנה בעדינות את עירור הקורטיקלי; לרוב מכוון לקליפת המוח הקדם-מצחית הגבית השמאלית (DLPFC), שהיא היפואקטיבית בדיכאון.
• זרם חילופין (tACS) - מנסה לעורר תנודות חריגות ברשתות הקשורות למצב רוח, קשב והתייחסות עצמית.
• tRNS (רעש אקראי) - באמצעות תהודה סטוכסטית מגדילה את יחס אות לרעש ברשתות, אך מסד הנתונים עדיין קטן.

המטרה התיאורטית זהה עבור כולם: לנרמל את עבודתן של רשתות פרונטולימביות (DLPFC ↔ קליפת המוח הסינגולרית ↔ אמיגדלה) ואת האיזון בין רשת הבקרה הפרונטופאריאטלית לרשת ברירת המחדל. עם זאת, הספרות הקלינית הייתה הטרוגנית עד לאחרונה: ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים קטנים, זרמים שונים, משך זמן, מיקומי אלקטרודות שונים; האוכלוסיות היו מעורבות - דיכאון מז'ורי "טהור" ודיכאון על רקע תחלואה נלווית (כאב, מצבים לאחר שבץ מוחי, הפרעות חרדה וכו'). הוסיפו לכך את השונות של הבקרה (דיכאון דמה לא תמיד "עיוורת" לחלוטין עקב עקצוץ מתחת לאלקטרודות) וחוסר עקביות בתוצאות (ציון כולל, תגובה, רמיסיה, משך השפעה) - ומתברר מדוע תוצאות המחקרים השונים היו שונות זו מזו.

לכן, הצעד ההגיוני הבא הוא סקירה שיטתית רחבה ומטה-אנליזה אשר:

1. יפרק את ההשפעה לפי שיטות (tDCS, tACS, tRNS) והקשרים קליניים (MDD, דיכאון עם מחלות רקע פסיכיאטריות וסומטיות);
2. להעריך האם השילוב עם טיפול תרופתי/פסיכותרפיה משפר את התגובה הקלינית;
3. להשוות את בטיחות השיטות ולתקנן את דיווח על אירועי לוואי;
4. יספק הנחיות לפרמטרים של גירוי (מטרה, קוטביות, מספר מפגשים) על מנת להתרחק מ"אמנות הפרוטוקולים" לסכמות הניתנות לשחזור.

אלו הן השאלות שהמטה-אנליזה האחרונה עוסקת בהן: היא מסייעת להבין למי צריך להציע תחילה איזה סוג של tES, היכן הראיות כבר מספיקות לצורך מעשה, והיכן עדיין נדרשים בדיקות ראש בראש והתאמה אישית המבוססות על סמנים נוירופיזיולוגיים.

תוצאות מפתח

• tACS (זרם חילופין)
  - שיפור משמעותי בתסמינים בתסמונת MDD: SMD -0.58 (רווח בר-סמך 95% -0.96…-0.20);
  - עלייה בשיעור התגובה: יחס הסיכויים 2.07 (1.34-3.19);
  - איכות הראיות - גבוהה.
• tDCS (זרם ישר)
  - התועלת הגדולה ביותר בדיכאון עם מחלות נלוות:
  • DMC: SMD −1.05 (−1.67…−0.43);
  • DPC: SMD −0.78 (−1.27…−0.29);
  - עבור דיכאון קשה "טהור", ההשפעה קטנה יותר וגבולית סטטיסטית;
  - השילוב של tDCS + תרופות מגביר את ההשפעה: SMD −0.51 ו- OR של תגובה 2.25;
  - tDCS + פסיכותרפיה לא הראה השפעות משלימות;
  - הפרוטוקול הטוב ביותר הוא האנודה מעל קליפת המוח הקדם-מצחית הגבית השמאלית.
• tRNS (רעש אקראי)
  - עדיין קיימים מעט נתונים, ולכן לא ניתן להסיק מסקנות לגבי היתרונות.
• בטיחות
  - תופעות לוואי שכיחות יותר בקבוצות tES אך הן קלות/בינוניות (צריבה, עקצוץ, כאב ראש). אירועים חמורים הם נדירים.

מדוע חשוב להבדיל את ההקשר הקליני? בדיכאון עם מחלות נלוות סומטיות או פסיכיאטריות (כאב, שבץ מוחי, הפרעות חרדה וכו'), ניתן "לתכנן מחדש" את רשתות המוח של הדיכאון כך שאפנון זרם רך ייתן תועלת קלינית בולטת יותר. ובדיכאון דיכאון קלאסי, tACS (כוונון קצבי של רשתות) יכול לעבוד טוב יותר מהקיטוב "העדין" של tDCS. הבדלים אלה אינם קטנוני סטטיסטיים, אלא רמז להתאמה אישית של גירויים.

מה המשמעות של זה לגבי התרגול כעת?

• למי צריך לשקול טיפול תסמונת עצבי מרוכז (tES):
  - חולים עם דיכאון קשה (MDD) כאשר תרופות נסבלות היטב/אינן יעילות - tACS כאפשרות בעלת ראיות גבוהות;
  - חולים עם דיכאון ומחלות רקע סומטיות/פסיכיאטריות - tDCS, במיוחד בנוסף לתרופות.
• כיצד לבחור פרוטוקול:
  - עבור tDCS - האנודה נמצאת משמאל מעל ה-DLPFC, הקתודה היא צדדית/אורביטלית (המומחה יפרט את הפרטים);
  - לתכנן מהלך (בדרך כלל 10-20 מפגשים) ולנטר סבילות;
  - לקחת בחשבון ש-tRNS עדיין "נמצא במחקר".
• למה לא לצפות:
  - השפעה מיידית "דמוית קטמין";
  - תגובה אוניברסלית: חלק מהמטופלים אינם מגיבים, יש צורך בריבוד והתאמת פרמטרים.

למרות התמונה החיובית, המחברים זהירים: האיכות הכוללת של הראיות עבור רוב התוצאות היא נמוכה/בינונית (למעט: tACS בהפרעה דחופה). הסיבות אופייניות לתחום: הטרוגניות של פרוטוקולים (זרמים, אלקטרודות, משך זמן), שונות של אוכלוסיות, סולמות תוצאות שונים. כלומר, הכיוון לקראת סטנדרטיזציה ו"כוונון עדין" נותר בראש סדר העדיפויות.

מה להוסיף למחקר

• ערכו השוואה ראש בראש: tACS לעומת tDCS בהפרעה דחופה "טהורה" ובתת-סוגים (מלנכולית, אטיפית וכו');
• התאמת פרמטרים של EEG/הדמיה עצבית (תדרים, מיקום אלקטרודות, מינוני זרם);
• לתעד תוצאות "קשות" (הפוגה, עמידות תגובה, התאוששות תפקודית) ובטיחות במהלך תצפית ארוכת טווח;
• סטנדרטיזציה של דיווח על אירועים שליליים כדי לאפשר השוואה הוגנת של שיטות ושילובים ביניהן.

הקשר: היכן נמצאת tES על מפת ההתערבויות שאינן תרופתיות

בטיפול בדיכאון, טכנולוגיות "עצביות" מושוות לעתים קרובות ל-TMS (גירוי מגנטי) ול-ECT. ל-tES יש נישה שונה: פחות דרישות חומרה, סף כניסה נמוך יותר, אפשרות לפורמט ביתי תחת פיקוח קליני (במסגרת מבוססת ראיות), סינרגיה פוטנציאלית עם תרופות ואימון קוגניטיבי. הדו"ח החדש אינו "מכתיר" את tES כתרופה למכה, אך מראה בבירור שהשיטה תפסה את מקומה בארסנל, במיוחד כטיפול מסייע.

הגבלות

• אי סדירות של פרמטרי גירוי בין ניסויי אקראי מבוקרים (RCTs);
• הטרוגניות של דגימות וקני מידה;
• עבור tRNS, ישנם מעט מדי מחקרים כדי לתת המלצות קליניות;
• ההשפעות של "tDCS מונותרפיה" על MDD נראות צנועות - השילוב עם טיפול תרופתי הוא חשוב.

מַסְקָנָה

TES כבר אינו "גאדג'ט אופנתי", אלא כלי עבודה עם ראיות: tACS מסייע בדיכאון מז'ורי, tDCS - בדיכאון עם מחלות רקע ובשילוב עם תרופות; הבטיחות מקובלת, והמשימה הבאה היא לתקנן פרוטוקולים וללמוד להתאים את הזרם למטופל, ולא להיפך.

מקור: רן סי. ואחרים. גירוי חשמלי טרנסגולגולתי בטיפול בדיכאון: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. JAMA Network Open, 18 ביוני 2025; 8(6):e2516459. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16459