גנים וגיל חושפים ראיות חדשות לשונות קוגניטיבית

מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Nature Medicine בוחן את ההשפעות של גנים ספציפיים וגיל על יכולת קוגניטיבית. החוקרים דנים בתועלת הפוטנציאלית של ממצאיהם ליצירת קבוצות קוהורט מרובדות מבחינה קוגניטיבית וגנוטיפית עבור מחקרי אפידמיולוגיה והתערבות עתידיים.

הערכות עדכניות מצביעות על כך שעד 140 מיליון בני אדם עלולים לפתח דמנציה עד שנת 2050, למרות פיתוח טיפולים חדשים.

תרופות חדשות רבות שאושרו לטיפול במחלות ניווניות של מערכת העצבים נבדקות בתחילה באנשים בשלבים מתקדמים ובלתי הפיכים של המחלה, מה שלעתים קרובות מוביל ליעילות מוגבלת של טיפולים אלה. לכן, שיפור ההבנה הנוכחית של השלבים הפרה-קליניים והמוקדמים של ניוון עצבי יכול לסייע בהערכת יעילותם של טיפולים חדשים במניעת ניוון עצבי נוסף ובשיקום איכות חייהם של המטופלים.

זה הניע את המחקר הנוכחי, שכלל אנשים שניתן היה לעקוב אחריהם לאורך תקופות ארוכות כדי לברר את התפתחות הדמנציה ואולי את השפעת התרופות עליה.

כל משתתפי המחקר היו מהמכון הלאומי לחקר בריאות וטיפול (NIHR) באנגליה, שהוקם במקור כמסד נתונים של מתנדבים לרפואה ניסיונית ולניסויים קליניים.

גנוטיפים ופנוטיפים כאחד היו זמינים עבור כל משתתפי המחקר, כאשר רובם היו בריאים בתחילת המחקר. למטרה זו, זוהתה קבוצת הגנים והקוגניציה (G&C), המורכבת מ-21,000 משתתפים במסגרת NIHR BioResource, לצורך קריאה ממוקדת.

המחקר הנוכחי בחן שינויים בביצועים קוגניטיביים (פנוטיפ) עם גיל, גנוטיפים נלווים ומידע דמוגרפי וסוציו-אקונומי. המחקר כלל אחד עשר מבחנים קוגניטיביים בתחומים מרובים, וכן שני מדדים חדשים של יכולת קוגניטיבית, שסווגו כ-G6 ו-G4.

G4 הוא מדד מסכם הכולל זיכרון לטווח קצר, אינטליגנציה נוזלית ואינטליגנציה גבישית, בעוד ש-G6 הוא מדד המסכם זמן תגובה, קשב, מהירות עיבוד מידע ותפקודים ניהוליים. הרקע הגנטי של שני המדדים שימש לזיהוי לוקוסים גנטיים חדשים המשפיעים על המצב הקוגניטיבי לאורך תוחלת החיים.

תוצאות המחקר הראו כי כל 13 הפרמטרים היו בקורלציה חיובית זה עם זה, למעט אוצר מילים (VY), שהראה קורלציות חיוביות ושליליות כאחד.

תוצאות המחקר הותאמו לסוג המכשיר בו נעשה שימוש, שאחרת היה משפיע על ציוני המבחנים. עם זאת, מחקרים עתידיים צריכים לקחת בחשבון גם שסוג המכשיר משתנה בהתאם לגיל, למעמד סוציו-אקונומי ולמצב חינוכי, דבר התורם לפנוטיפים שונים.

הביצועים הקוגניטיביים ירדו עם הגיל בכל המבחנים למעט VY, אשר גדל עם הגיל. ממצא זה סותר מחקרים קודמים שדיווחו על ירידה ב-VY בקרב אנשים מעל גיל 60.

מגדר הסביר 0.1–1.33% מהשונות בביצועים הקוגניטיביים, דבר המצביע על כך ששני המינים חווים סוגים ודרגות דומות של ירידה קוגניטיבית לאורך זמן. G4 ו- G6 הסבירו את רוב השונות בכל מבחן.

שתי הקבוצות עם ההשכלה הנמוכה ביותר הציגו את הביצועים הגרועים ביותר, כאשר יחס ההשכלה ליכולת הקוגניטיבית היה ליניארי. נוכחות של חסך הייתה קשורה באופן שלילי לביצועים קוגניטיביים כמעט בכל המבחנים.

גנוטיפ אפוליפופרוטאין E (APOE), שנתונים לגביו היו זמינים עבור כמעט 10,000 משתתפים, לא נמצא בקורלציה עם פנוטיפ באף אחד מהבדיקות. גישת ציון הסיכון הפוליגני למחלת אלצהיימר (AD-PRS) לא הראתה השפעה משמעותית על הביצועים הקוגניטיביים.

המתאמים בין גנוטיפ לפנוטיפ היו חזקים יותר מאשר המתאמים הפנוטיפיים. יתר על כן, יכולת התורשה של הפנוטיפ נעה בין 0.06 ל-0.28, בדומה למחקרים קודמים.

מיפוי פונקציונלי של גנים הקשורים ל-G4 זיהה גנים המעורבים במסלולים אימונולוגיים בתיווך מיקרוגליה בפגיעה קוגניטיבית אצל מבוגרים. עבור G6, גליקוגן ענף אנזים 1 (GBE1), המעורב במטבוליזם של גליקוגן, נקשר לביצועים קוגניטיביים, דבר המצביע על תפקידו ביכולת הקוגניטיבית הכללית.

מחקרי אסוציאציה כלל-גנומיים (GWAS) זיהו מספר לוקוסים חדשים, שאחד מהם הסביר פי 185 יותר שונות ב-G4 בהשוואה ל-APOE. נמצא גם מתאם גנטי חזק בין IQ לבין G4 ו-G6.

תחום האינטליגנציה הנוזלית והגבישית עשוי להיות סמן טוב יותר להצלחה חינוכית עתידית, מכיוון של-G4 היה מתאם גנטי של יותר מפי שניים עם הישגים חינוכיים בהשוואה ל-G6. חשוב לציין, ש-G4 ו-G6 לא הראו קורלציות חזקות עם מחלת אלצהיימר (AD), דבר המצביע על כך שלקוגניציה תקינה ול-AD יש גורמים גנטיים שונים.

מסקנות המחקר הנוכחי השתמש בכלים מרובים כדי להבחין בין מנגנונים גנטיים של קוגניציה תקינה לבין אלו של ניוון עצבי. זיהוי מסלולים שונים אלה הכרחי לזיהוי מטרות מולקולריות למניעה או הקלה על ירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל.

כל משתתפי המחקר היו אירופאים לבנים, דבר המגביל את הכללת התוצאות. יתר על כן, המחקר הנוכחי לא העריך את כל התחומים הקוגניטיביים.

יש צורך במחקרים עתידיים כדי לבצע מיפוי פונקציונלי של גנים הקשורים ל-G4. עם זאת, זוהי משימה מאתגרת ביותר משום שקוגניציה של בעלי חיים אינה משקפת שינויים בקוגניציה אנושית תקינה עם הגיל.

אנו חוזרים כעת על תהליכי פרופילציה קוגניטיבית של כל המשתתפים כדי לקבוע מסלולים קוגניטיביים לאורך זמן, מרחיבים אותם כך שיכללו קבוצות אתניות מגוונות יותר, ומבצעים ריצוף גנום ארוך טווח כדי להעשיר את האתגר הפוטנציאלי עבור חוקרים אקדמיים ותעשייתיים כאחד.