גנים וגיל חושפים תובנות חדשות לגבי שונות קוגניטיבית

מחקר שפורסם לאחרונה בNature Medicine בוחן את ההשפעות של גנים וגיל ספציפיים על ביצועים קוגניטיביים. החוקרים דנים בתועלת הפוטנציאלית של הממצאים שלהם ליצירת קבוצות מרובדות מבחינה קוגניטיבית וגנוטיפית עבור מחקרים אפידמיולוגיים והתערבותיים עתידיים.

הערכות נוכחיות מצביעות על כך שעד 140 מיליון אנשים עלולים לפתח דמנציה עד שנת 2050, למרות פיתוחם של טיפולים חדשים.

תרופות חדשות רבות שאושרו לטיפול במחלות ניווניות נוירו-דגנרטיביות נבדקות תחילה באנשים עם מחלה מתקדמת ובלתי הפיכה, אשר לעיתים קרובות גורמת ליעילות מוגבלת של טיפולים אלו. לפיכך, שיפור ההבנה הנוכחית של שלבים פרה-קליניים ושלבים מוקדמים של ניוון עצבי עשוי לסייע בהערכת היעילות של טיפולים חדשים למניעת ניוון עצבי נוסף ולשחזר את איכות החיים של המטופלים.

זה הניע את המחקר הנוכחי, שכלל אנשים שניתן היה לעקוב אחריהם לאורך תקופות ארוכות כדי להבין את התפתחות הדמנציה ואולי את ההשפעה של תרופות עליה.

כל משתתפי המחקר היו מהמכון הלאומי לחקר בריאות וטיפול (NIHR) באנגליה, אשר הוקם במקור כמסד נתונים מתנדבים לרפואה ניסיוני ולניסויים קליניים.

הן הגנוטיפים והן הפנוטיפים של כל משתתפי המחקר היו זמינים, כאשר רובם בריאים בתחילת הדרך. למטרה זו, זוהתה קבוצת הגנים והקוגניציה (G&C), הכוללת למעלה מ-21,000 משתתפים בתוך ה-NIHR BioResource, לשיחה ממוקדת.

המחקר הנוכחי בדק שינויים בביצועים קוגניטיביים (פנוטיפ) עם הגיל, גנוטיפים קשורים ומידע דמוגרפי וסוציו-אקונומי. המחקר כלל אחד-עשר מבחנים קוגניטיביים בתחומים שונים, כמו גם שני מדדים חדשים של יכולת קוגניטיבית, המכונים G6 ו-G4.

G4 הוא ציון סיכום הכולל זיכרון לטווח קצר, אינטליגנציה נוזלית ואינטליגנציה מגובשת, בעוד G6 הוא ציון המסכם זמן תגובה, קשב, מהירות עיבוד ותפקוד ביצועי. הרקע הגנטי של שני המדדים שימש לזיהוי לוקוסים גנטיים חדשים המשפיעים על המצב הקוגניטיבי לאורך תוחלת החיים של האדם.

תוצאות המחקר הראו שכל 13 הפרמטרים היו בקורלציה חיובית זה עם זה, למעט אוצר המילים (VY), שהראה מתאם חיובי ושלילי כאחד.

תוצאות המחקר הותאמו לסוג המכשיר שבו נעשה שימוש, שאחרת ישפיע על ציוני המבחנים. עם זאת, מחקר עתידי צריך לשקול גם שסוג המכשיר משתנה לפי גיל, סוציו-אקונומי ומעמד חינוכי, מה שתורם לפנוטיפים שונים.

הביצועים הקוגניטיביים ירדו עם הגיל בכל המבחנים למעט VY, שעלו עם הגיל. תצפית זו סותרת מחקרים קודמים שדיווחו על ירידה ב-VY בקרב אנשים מעל גיל 60.

מגדר הסביר 0.1-1.33% מהשונות בביצועים קוגניטיביים, מה שמצביע על כך ששני המינים חווים סוגים ודרגות דומות של ירידה קוגניטיבית לאורך זמן. G4 ו-G6 הסבירו את רוב השונות בכל מבחן.

שתי הקבוצות בעלות ההשכלה הפחותה ביותר התמודדו בצורה הגרועה ביותר, כאשר העלילה של השכלה לעומת יכולת קוגניטיבית הייתה ליניארית. נוכחות החסך הייתה קשורה לשלילה לביצועים קוגניטיביים כמעט בכל המבחנים.

גנוטיפ Apolipoprotein E (APOE), שעבורו היו נתונים זמינים עבור כמעט 10,000 משתתפים, לא היה מתאם עם הפנוטיפ באף אחת מהבדיקות. גישת הסיכון הפוליגני של מחלת אלצהיימר (AD-PRS) לא הראתה השפעה משמעותית על הביצועים הקוגניטיביים.

מתאמים גנוטיפ-פנוטיפ היו חזקים יותר מתאמים פנוטיפיים. יתרה מכך, התורשה של הפנוטיפ נעה בין 0.06 ל-0.28, דבר שהיה דומה למחקרים קודמים.

מיפוי פונקציונלי של גנים הקשורים ל-G4 זיהה גנים המעורבים במסלולים אימונולוגיים בתיווך מיקרוגליה בהפרעות קוגניטיביות אצל מבוגרים. עבור G6, אנזים מסועף גליקוגן 1 (GBE1), המעורב בחילוף החומרים של גליקוגן, היה קשור לביצועים קוגניטיביים, דבר המצביע על תפקיד בביצועים קוגניטיביים הכוללים.

מחקרי אסוציאציה רחבה של גנומים (GWAS) זיהו מספר לוקוסים חדשים, אחד מהם הסביר פי 185 יותר שונות ב-G4 בהשוואה ל-APOE. נמצא גם מתאם גנטי חזק בין IQ ל-G4 ו-G6.

תחום האינטליגנציה הנוזלית והמגבשת עשוי להיות סמן טוב יותר להצלחה חינוכית עתידית, שכן ל-G4 היה מתאם גנטי פי שניים יותר עם הישגים חינוכיים בהשוואה ל-G6. חשוב לציין ש-G4 ו-G6 לא הראו מתאמים חזקים עם מחלת אלצהיימר (AD), מה שמצביע על כך שלקוגניציה תקינה ול-AD יש גורמים גנטיים ברורים.

מסקנות המחקר הנוכחי השתמש במספר כלים כדי להבחין בין מנגנונים גנטיים של קוגניציה תקינה לבין מנגנונים של ניוון עצבי. הכרה של מסלולים שונים אלה נחוצה כדי לזהות מטרות מולקולריות כדי למנוע או להקל על ירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל.

כל משתתפי המחקר היו קווקזיים, מה שמגביל את יכולת ההכללה של התוצאות. יתרה מכך, המחקר הנוכחי לא העריך את כל התחומים הקוגניטיביים.

יש צורך במחקרים עתידיים כדי לבצע מיפוי פונקציונלי של גנים הקשורים ל-G4. עם זאת, זוהי משימה קשה ביותר מכיוון שקוגניציה של בעלי חיים אינה משקפת שינויים בהכרה האנושית הרגילה עם הגיל.

כרגע אנו חוזרים על פרופילים קוגניטיביים של כל המשתתפים כדי לזהות מסלולים קוגניטיביים לאורך זמן, מרחיבים אותו כך שיכללו קבוצות אתניות מגוונות יותר, ומבצעים רצף גנום ארוך לקריאה כדי להעשיר את האתגר הפוטנציאלי עבור אקדמאים וחוקרים תעשייתיים כאחד.