גן APOE4 מקושר למחלת אלצהיימר

במחקר שפורסם לאחרונה ב-Nature Medicine, החוקרים בחנו את ההשפעה של הומוזיגוזיות APOE4 (קיצור של אפוליפופרוטאין E4) על מחלת אלצהיימר (AD) באמצעות שימוש פתולוגי, קליני, וניתוח סמנים ביולוגיים. הם מצאו כי הומוזיגוטים של APOE4 מציגים פתולוגיה של AD ורמות גבוהות של סמנים ביולוגיים של AD החל מגיל 55, המייצגים גרסה ברורה של AD ויעד חדש לטיפול.

מחלת אלצהיימר (AD) קשורה לגרסאות גנטיות נדירות ונפוצות כאחד התורמות לפתוגנזה שלה. מוטציות בגנים כגון APP, PSEN1 ו-PSEN2 גורמות ל-ADAD (ADAD) להופעה מוקדמת של ADAD, בעוד שגנים רבים אחרים מגבירים את הסיכון ל-AD ספורדי. APOE הוא גורם סיכון גנטי משמעותי, כאשר להומוזיגוטים APOE4 יש סיכון גבוה משמעותית לכל החיים לדמנציה של AD בהשוואה להטרוזיגוטים או שאינם נשאים. עם זאת, יכולת הניבוי של הופעת סימפטומים בהומוזיגוטים של APOE4 לא נחקרה ביסודיות. הרצף הצפוי של שינויים פתולוגיים, סמנים ביולוגיים וקליניים באסתמה שנקבעה גנטית מספק מידע על הפתופיזיולוגיה של אסתמה. למרות שמחקרים קודמים העריכו את ההשפעה של APOE על שינויים בסמנים ביולוגיים, מעטים ניתחו את השפעת מינון הגנים על קטגוריות סמנים ביולוגיים של אסתמה בהומוזיגוטים של APOE4. הבנת ההשפעות הגנטיות הללו עשויה לסייע בפיתוח אסטרטגיות מניעה אינדיבידואליות וגישות טיפול באסתמה.

מטרת מחקר זה הייתה אפוא להעריך את השינויים הפתולוגיים, הקליניים והסמנים הביולוגיים אצל אנשים עם הומוזיגוזיות APOE4 כדי לקבוע אם ניתן לסווג אותם כסוג מובחן של דמנציה שנקבעה גנטית, שעלולה לייצג את אחת המחלות המונוגניות הנפוצות ביותר.

במחקר זה נעשה שימוש בשני מקורות נפרדים של נתונים אנושיים:

1. מחקר נוירופתולוגי המשתמש בנתונים מתורמי מוח מהמרכז הלאומי לתיאום אלצהיימר (NACC) (n = 3,297), ו
2. ניתוח in vivo מחמש קבוצות קליניות עם סמנים ביולוגיים שונים (n = 10,039).

המחקר כלל אנשים מ-NACC עם הערכה נוירופתולוגית, נתוני הפלוטיפ APOE, הערכה קלינית ומידע על גיל ההתחלה. בנוסף, חמשת הקוהורטות הקליניות כללו נתונים מיוזמת נוירודמיית מחלת אלצהיימר, מחקר A4, מחקר ALFA, רישום מניעת מחלת אלצהיימר בוויסקונסין ופרויקט OASIS3. קבוצות אלה כיסו מגוון של סמנים ביולוגיים, תוך התמקדות ב- AD פרה-קלינית. כל הנתונים הזמינים על אבחנה קלינית והפלוטיפ APOE שימשו עבור המשתתפים.

כחלק מהניתוח הביוכימי, נלקחו מדידות ביולוגיות מ-1,665 משתתפים משלושה אתרים. טכנולוגיית Elecsys שימשה לניתוח נוזל מוחי (CSF) Aβ1-42 ו-pTau181 ו- SIMOA (קיצור של מערך מולקולות בודדות) עבור פלזמה pTau ו-NfL. מדידות Aβ1–40 לא היו זמינות בשלושה אתרים, ויחס Aβ1–42 או Aβ1–40 לא נכלל.

בהדמיית מוח, נפח ההיפוקמפוס הוערך באמצעות MRI משוקלל T1 (הדמיית תהודה מגנטית) ב-5,108 משתתפים. בנוסף, בוצעה הדמיית PET עמילואיד (טומוגרפיה פליטת פוזיטרונים) באמצעות נותבים שונים ב-7,490 משתתפים, ו-1,267 משתתפים עברו הדמיית PET טאו עם flortaucipir.

בנוסף, המחקר השתמש בשיטות סטטיסטיות שונות, כולל מבחני צ'י ריבוע, מבחני Kruskal-Wallis, השוואות זוגיות, ניתוח הישרדות קפלן-מאייר, מודל רגרסיה של קוקס ומבחן t של Welch.

בנתונים שלאחר המוות, הומוזיגוטים APOE4 הראו בעקביות ציונים גבוהים או מתונים לשינויים בנוירופתולוגיה של AD בכל קבוצות הגיל. ניתוח סמנים ביולוגיים in vivo הראה שלהומוזיגוטים של APOE4 יש רמות גבוהות משמעותית של סמנים ביולוגיים חריגים בהשוואה להומוזיגוטים של APOE3, החל מגיל 55, עם רזולוציה כמעט מלאה של רמות סמנים ביולוגיים חריגים עד גיל 65.

הומוזיגוטים APOE4 מראים הופעה מוקדמת יותר של תסמינים של מחלת אלצהיימר (AD), פגיעה קוגניטיבית קלה, דמנציה ומוות בהשוואה להומוזיגוטים APOE3. יכולת הניבוי של הזמן עד להופעת התסמינים בהומוזיגוטים עבור APOE4 דומה לזו של אנשים עם מוטציות בגן PSEN1 ובתסמונת דאון.

סמנים ביולוגיים של AD בהומוזיגוטים של APOE4 הראו חריגות מוקדמות, עם שינויים ברמות חלבון Aβ1-42 בנוזל השדרה (CSF) ובציוני Centiloid עד גיל 50. עלייה ברמות טאו פוספוריל (pTau) ב-CSF ובפלזמה נצפו בתחילת שנות ה-50, כ-10-15 שנים לפני הופעת התסמינים. רמות חלבון השרשרת הקלה של נוירופילמנטים עלו באופן דרמטי, מה שמצביע על ניוון עצבי, בעוד ניוון ההיפוקמפוס החל מוקדם יותר, מה שמרמז על מסלול מובהק לסמנים ביולוגיים הקשורים ל-APOE4. מודלים משולבים הדגישו קווי דמיון בשינויים בסמנים ביולוגיים בין הומוזיגוטים עבור APOE4, ADAD ותסמונת דאון, עם הבדלים בולטים בנייוון ההיפוקמפוס. שינויים בסמנים ביולוגיים בשלב של דמנציה AD לא הראו הבדלים משמעותיים בין הפלוטיפים של APOE, מה שמצביע על עקביות של הפתולוגיה ללא קשר לגנוטיפ ולגיל. בנוסף, נמצאו השפעות ברורות של מינון גנים בהטרוזיגוטים של APOE3 ו-APOE4 על נוירופתולוגיה, שינויים קוגניטיביים, גיל במוות ופרופילי סמנים ביולוגיים.

למרות ניתוח מקיף של הומוזיגוטים של APOE4, המחקר מוגבל על ידי הטיה שהוצגה על ידי בחירת מדגם נוחות, כמו גם שונות בין מערכי נתונים, היעדר נתונים על רמות Aβ1-40, עיצוב חתך רוחב ודמוגרפיה של משתתפים לבנים בעיקר. בעתיד, זה יהיה בראש סדר העדיפויות לכלול אוכלוסיות מגוונות במחקרים כדי להבין היטב את ההשפעה של APOE4 על הסיכון ל-AD.

לסיכום, המחקר מספק ראיות משכנעות לכך שהומוזיגוטים APOE4 מייצגים ביטוי גנטי מובהק של מחלת אלצהיימר. לממצא זה יש השלכות משמעותיות על בריאות הציבור, על הפרקטיקה של ייעוץ גנטי לנשאים ועל הכיוון של יוזמות מחקר עתידיות.