גן APOE4 קשור להתחלה מוקדמת של מחלת אלצהיימר

במחקר שפורסם לאחרונה ב- Nature Medicine, בחנו חוקרים את ההשפעה של הומוזיגוטיות של APOE4 (קיצור של אפוליפופרוטאין E4) על מחלת אלצהיימר (AD) באמצעות ניתוח פתולוגי, קליני וביומרקרים. הם מצאו שהומוזיגוטים של APOE4 מפגינים פתולוגיה של אלצהיימר ורמות גבוהות של ביומרקרים של אלצהיימר החל מגיל 55, המייצגים וריאנט ברור של אלצהיימר ומטרה חדשה לטיפול.

מחלת אלצהיימר (AD) קשורה לווריאנטים גנטיים נדירים ושכיחים כאחד התורמים לפתוגנזה שלה. מוטציות בגנים כמו APP, PSEN1 ו-PSEN2 גורמות למחלת אלצהיימר אוטוזומלית דומיננטית מוקדמת (ADAD), בעוד שגנים רבים אחרים מגבירים את הסיכון למחלת אלצהיימר ספוראדית. APOE הוא גורם סיכון גנטי משמעותי, כאשר להומוזיגוטים ממשפחת APOE4 יש סיכון גבוה משמעותית לדמנציה של אלצהיימר במהלך החיים בהשוואה להטרוזיגוטים או ללא נשאים. עם זאת, יכולת החיזוי של הופעת התסמינים בהומוזיגוטים ממשפחת APOE4 לא נחקרה לעומק. הרצף הצפוי של שינויים פתולוגיים, ביומרקרים וקליניים במחלת אלצהיימר שנקבעה גנטית מספק מידע על הפתופיזיולוגיה של אלצהיימר. למרות שמחקרים קודמים העריכו את השפעת APOE על שינויים ביומרקרים, מעטים ניתחו את השפעת מינון הגנים על קטגוריות ביומרקרים של אלצהיימר בהומוזיגוטים ממשפחת APOE4. הבנת השפעות גנטיות אלו עשויה לסייע בפיתוח אסטרטגיות מניעה וגישות טיפול מותאמות אישית לאסתמה.

לכן, מטרת מחקר זה הייתה להעריך שינויים פתולוגיים, קליניים וביומרקרים אצל אנשים עם הומוזיגוטיות APOE4 כדי לקבוע האם ניתן לסווג אותם כסוג נפרד של דמנציה כתוצאה ממחלה גנטית, אשר עשויה לייצג את אחת המחלות המונוגניות הנפוצות ביותר.

מחקר זה השתמש בשני מקורות נפרדים של נתונים אנושיים:

1. מחקר נוירופתולוגי שהשתמש בנתונים מתורמי מוח מהמרכז הלאומי לתיאום מחלת אלצהיימר (NACC) (n = 3,297), ו-
2. ניתוח in vivo של חמש קבוצות קליניות עם סמנים ביולוגיים שונים (n = 10,039).

המחקר כלל נבדקים מ-NACC עם הערכה נוירופתולוגית, נתוני הפלוטיפ של APOE, הערכה קלינית ומידע על גיל בתחילת המחלה. בנוסף, חמש קבוצות מחקר קליניות כללו נתונים מיוזמת ההדמיה הנוירוכימית של מחלת אלצהיימר, מחקר A4, מחקר ALFA, רישום מניעת מחלת אלצהיימר של ויסקונסין ופרויקט OASIS3. קבוצות מחקר אלו כיסו מגוון סמנים ביולוגיים, בדגש על אלצהיימר פרה-קליני. כל נתוני האבחון הקליני והפלוטיפ של APOE הזמינים שימשו במשתתפים.

לצורך ניתוח ביוכימי, נאספו מדידות נוזלים ביולוגיים מ-1,665 משתתפים בשלושה אתרים. טכנולוגיית Elecsys שימשה לניתוח נוזל מוחי-שדרתי (CSF) Aβ1–42 ו-pTau181 ו-SIMOA (קיצור של מערך מולקולה יחידה) עבור pTau ו-NfL בפלזמה. מדידות Aβ1–40 לא היו זמינות בשלושה אתרים, ויחסי Aβ1–42 או Aβ1–40 לא נכללו.

לצורך הדמיית מוח, נפח ההיפוקמפוס הוערך באמצעות MRI (הדמיית תהודה מגנטית) משוקללת T1 ב-5,108 משתתפים. בנוסף, בוצעה הדמיית עמילואיד PET (טומוגרפיה של פליטת פוזיטרונים) באמצעות נותבי תנועה שונים ב-7,490 משתתפים, ו-1,267 משתתפים עברו הדמיית טאו PET עם פלורטאוציפיר.

בנוסף, המחקר השתמש בשיטות סטטיסטיות שונות, כולל מבחני כי בריבוע, מבחני קרוסקל-ואליס, השוואות זוגיות, ניתוח הישרדות קפלן-מאייר, מודל רגרסיה של קוקס ומבחן t של וולש.

בנתונים שלאחר המוות, הומוזיגוטים מסוג APOE4 הראו באופן עקבי ציונים גבוהים או בינוניים עבור שינויים בנוירופתולוגיה של אלצהיימר בכל קבוצות הגיל. ניתוח סמנים ביולוגיים in vivo הראה כי להומוזיגוטים מסוג APOE4 היו רמות גבוהות משמעותית של סמנים ביולוגיים חריגים בהשוואה להומוזיגוטים מסוג APOE3 החל מגיל 55 ועם חדירה כמעט מלאה של רמות סמנים ביולוגיים חריגות עד גיל 65.

הומוזיגוטים מסוג APOE4 מראים התחלה מוקדמת יותר של תסמינים של מחלת אלצהיימר, פגיעה קוגניטיבית קלה, דמנציה ומוות בהשוואה להומוזיגוטים מסוג APOE3. יכולת החיזוי של זמן הופעת התסמינים בהומוזיגוטים מסוג APOE4 דומה לזו שבאנשים עם מוטציות PSEN1 ותסמונת דאון.

סמנים ביולוגיים של AD בהומוזיגוטים של APOE4 הראו חריגות מוקדמות, עם שינויים ברמות חלבון Aβ1-42 בנוזל השדרה (CSF) ובציוני צנטילואיד לפני גיל 50. עלייה ברמות CSF ורמות טאו זרחני בפלזמה (pTau) נצפתה בתחילת שנות ה-50, כ-10-15 שנים לפני הופעת התסמינים. רמות חלבון שרשרת קלה בנוירופילמנט עלו בחדות, דבר המצביע על ניוון עצבי, בעוד שאטרופיה בהיפוקמפוס החלה מוקדם יותר, דבר המצביע על מסלול ברור של סמנים ביולוגיים הקשורים ל-APOE4. מודלים משולבים הדגישו קווי דמיון בשינויים בסמנים ביולוגיים בין הומוזיגוטים של APOE4, ADAD ותסמונת דאון, עם הבדלים בולטים באטרופיה בהיפוקמפוס. שינויים בסמנים ביולוגיים בשלב הדמנציה של AD לא הראו הבדלים משמעותיים בין הפלוטיפים של APOE, דבר המצביע על עקביות של הפתולוגיה ללא קשר לגנוטיפ ולגיל. בנוסף, נמצאו השפעות ברורות של מינון גנים בהטרוזיגוטים של APOE3 ו-APOE4 מבחינת נוירופתולוגיה, שינויים קוגניטיביים, גיל בעת מוות ופרופילי סמנים ביולוגיים.

למרות הניתוח בקנה מידה גדול של הומוזיגוטים של APOE4, המחקר מוגבל על ידי הטיה של דגימת נוחות, כמו גם שונות בין מערכי נתונים, נתוני Aβ1-40 חסרים, תכנון חתך רוחב ונתונים דמוגרפיים של משתתפים לבנים בעיקר. מחקרים עתידיים יתעדפו הכללת אוכלוסיות מגוונות כדי להבין באופן מלא את ההשפעה של APOE4 על הסיכון למחלת אלצהיימר.

לסיכום, המחקר מספק ראיות משכנעות לכך שהומוזיגוטים מסוג APOE4 מייצגים ביטוי גנטי מובהק של מחלת אלצהיימר. לממצא זה השלכות משמעותיות על בריאות הציבור, על שיטות ייעוץ גנטי לנשאים ועל כיוון יוזמות מחקר עתידיות.