^
A
A
A

ממצאים חדשים תורמים להבנה טובה יותר של הגורמים לתסמונת רט

 
, עורך רפואי
סקירה אחרונה: 02.07.2025
 
Fact-checked
х

כל תוכן iLive נבדק מבחינה רפואית או נבדק למעשה כדי להבטיח דיוק עובדתי רב ככל האפשר.

יש לנו קווים מנחים קפדניים המקור רק קישור לאתרים מדיה מכובד, מוסדות מחקר אקדמי, בכל עת אפשרי, עמיתים מבחינה רפואית מחקרים. שים לב שהמספרים בסוגריים ([1], [2] וכו ') הם קישורים הניתנים ללחיצה למחקרים אלה.

אם אתה סבור שתוכן כלשהו שלנו אינו מדויק, לא עדכני או מפוקפק אחרת, בחר אותו ולחץ על Ctrl + Enter.

19 May 2024, 12:18

תסמונת רט היא הפרעה נוירו-התפתחותית נדירה שאין לה כיום תרופה או טיפול טוב. היא גורמת לתסמינים פיזיים וקוגניטיביים חמורים, שרבים מהם חופפים להפרעות על הספקטרום האוטיסטי.

תסמונת רט נגרמת על ידי מוטציות בגן MECP2, אשר מתבטא מאוד במוח ונראה כי הוא ממלא תפקיד חשוב בשמירה על בריאות הנוירונים. הגן ממוקם על כרומוזום X, והתסמונת משפיעה בעיקר על בנות. כדי לפתח טיפולים לתסמונת רט, חוקרים רוצים להבין טוב יותר את MECP2 ואת תפקידיו במוח.

חוקרים, ביניהם רודולף יעניש, ממייסדי מכון וייטהד, חוקרים את MECP2 במשך עשרות שנים, אך עובדות בסיסיות רבות על הגן נותרו לא ידועות. החלבון המקודד על ידי הגן, MECP2, מעורב בוויסות גנים; הוא נקשר ל-DNA ומשפיע על רמות הביטוי של גנים שונים אחרים, או על כמות החלבון שהם מייצרים.

עם זאת, לחוקרים לא הייתה רשימה מלאה של גנים המושפעים מ-MECP2, ולא הייתה הסכמה לגבי האופן שבו MECP2 משפיע על גנים אלה.

מחקרים מוקדמים של MECP2 הציעו שמדובר במדכא, המפחית את הביטוי של גני המטרה שלו, אך מחקר של יאניש ואחרים הראה בעבר ש-MECP2 פועל גם כמפעיל, ומגביר את הביטוי של גני המטרה שלו - וייתכן שהוא מלכתחילה מפעיל. כמו כן, לא ידוע היה מנגנון הפעולה של MECP2, או מה בדיוק החלבון עושה כדי לגרום לשינויים בביטוי גנים.

מגבלות טכנולוגיות מנעו מחוקרים לקבל בהירות לגבי שאלות אלו. אך יאניש, הפוסט-דוקטורנט יי ליו ממעבדתו, וחבר המעבדה לשעבר של יאניש, אנתוני פלמייר, כיום פרופסור עוזר במרכז המחקר סנט-ז'וסטין באוניברסיטת מונטריאול, השתמשו בטכניקות מתקדמות כדי לענות על שאלות אלו שנותרו בנוגע ל-MECP2 ולהשיג תובנות חדשות לגבי תפקידו בבריאות המוח ובמחלותיו.

תוצאותיהם פורסמו בכתב העת Neuron והחוקרים גם יצרו מאגר מקוון של נתוני MECP2 שלהם, פורטל MECP2-NeuroAtlas, כמשאב עבור חוקרים אחרים.

"אני חושב שמאמר זה ישנה באופן מהותי את הבנתם של אנשים לגבי האופן שבו MECP2 גורם לתסמונת רט. יש לנו הבנה חדשה לחלוטין של המנגנון, והוא עשוי לספק דרכים חדשות לפיתוח טיפולים למחלה", אומר יאניש, שהוא גם פרופסור לביולוגיה ב-MIT.

הבנה מעמיקה יותר של MECP2 במוח

החוקרים יצרו תחילה מפה מפורטת של המקומות שבהם MECP2 נקשר לרצפי גנים עצביים אנושיים, בין אם בתוך גנים ובין אם באזורים רגולטוריים של DNA בקרבתם. הם השתמשו בגישה הנקראת CUT&Tag, שיכולה לאתר במדויק אינטראקציות בין חלבונים ל-DNA בדיוק רב.

החוקרים מצאו יותר מ-4,000 גנים הקשורים ל-MECP2. הם חזרו על המיפוי שלהם בנוירונים עם מוטציות MECP2 נפוצות הקשורות לתסמונת רט כדי לקבוע היכן MECP2 מדולדל במצב המחלה.

ידיעת הגנים אליהם MECP2 נקשר אפשרה לליו ולפלמייר להתחיל ליצור קשרים בין מטרות MECP2 לבריאות המוח. הם גילו שרבות מהמטרות שלו מעורבות בהתפתחות ובתפקוד של אקסונים וסינפסות עצביות.

הם גם השוו את רשימת מטרות ה-MECP2 שלהם עם מסד הנתונים של גנים הקשורים לאוטיזם של קרן סימונס (SFARI) ומצאו ש-381 גנים במסד הנתונים הם מטרות MECP2.

מקור: נוירון (2024). DOI: 10.1016/j.neuron.2024.04.007

ממצאים אלה עשויים לסייע בהבהרת המנגנונים העומדים בבסיס תסמיני האוטיזם בתסמונת רט ולספק נקודת התחלה טובה לחקירת התפקיד האפשרי של MECP2 באוטיזם.

"יצרנו את המפה המשולבת הראשונה של האפיגנום MECP2 בבריאות ובמחלות, ומפה זו יכולה להנחות מחקר עתידי", אומר ליו. "הידיעה אילו גנים הם מטרות של MECP2, ואילו גנים מופרעים ישירות במחלה, מספקת בסיס איתן להבנת תסמונת רט ולשאילת שאלות על ויסות גנים בנוירונים."

החוקרים בדקו גם האם MECP2 הגביר או הפחית את הביטוי של גני המטרה שלו. בהתאם להיסטוריה של זיהוי MECP2 על ידי חלק כגורם מפעיל ועל ידי אחרים כגורם מדכא, ליו ופלאמייר מצאו דוגמאות בהן MECP2 מילא את שני התפקידים.

עם זאת, בעוד ש-MECP2 נחשב לעתים קרובות יותר כמדכא, ליו ופלאמייר מצאו שהוא בעיקר מפעיל - מה שמאשר ממצאים קודמים של יאניש וליו. ניסוי חדש אחד הראה ש-MECP2 מפעיל לפחות 80% ממטרותיו, וניסוי אחר מצא שהוא מפעיל עד 88% ממטרותיו.

מפת גני המטרה שיצרו החוקרים סיפקה תובנות נוספות לגבי תפקידו של MECP2 כגורם מפעיל. הם מצאו שגנים ש-MECP2 מפעיל, בדרך כלל נקשרים לאזור ב-DNA במעלה הזרם של הגן הנקרא אתר תחילת התעתוק.

זהו האתר שבו המנגנון התאי מתחיל את תהליך התעתוק של גן ל-RNA, ולאחר מכן ה-RNA מתורגם לחלבון פונקציונלי, שהוא תוצר של ביטוי גנים. נוכחותו של MECP2 באתר תחילת התעתוק, שבו מתחיל ביטוי גנים, עולה בקנה אחד עם תפקידו כמפעיל גנים.

לאחר מכן, החוקרים יצאו לקבוע איזה תפקיד ממלא MECP2 בהפעלת גנים. הם בחנו לאילו מולקולות MECP2 נקשר באתר זה, בנוסף ל-DNA, וגילו ש-MECP2 מקיים אינטראקציה ישירה עם קומפלקס חלבונים הנקרא RNA פולימראז II (RNA Pol II). RNA Pol II הוא מכונה תאית מרכזית המתעתקת DNA ל-RNA. RNA Pol II אינו יכול למצוא גנים בעצמו, ולכן הוא דורש מגוון קו-פקטורים, או משתפי פעולה עם חלבונים, כדי לעזור לו לבצע את עבודתו.

החוקרים מציעים כי MECP2 משמש כקופקטור כזה, המסייע ל-RNA Pol II ליזום שעתוק בגנים אליהם MECP2 נקשר. ניתוח מבני של MECP2 זיהה חלקים של המולקולה הנקשרים ל-RNA Pol II, וניסויים אחרים אישרו כי אובדן MECP2 מפחית את נוכחותו של RNA Pol II באתרי התחלה מתאימים של שעתוק, כמו גם את רמות הביטוי של גני המטרה.

ממצא זה מצביע על כך שתסמונת רט עשויה להיגרם כתוצאה מירידה בתעתוק של גנים המכוונים על ידי MECP2 עקב מוטציות MECP2 המונעות ממנו להיקשר ל-RNA Pol II או להיקשר ל-DNA. בהתאם לרעיון זה, רוב המוטציות הנפוצות ב-MECP2 הקשורות למחלה הן קיטוע: מוטציות בהן חלק מהחלבון חסר, מה שעשוי לשנות את האינטראקציה בין MECP2 ל-RNA Pol II.

החוקרים מקווים שממצאיהם לא רק ישנו את הבנתנו את MECP2, אלא שהבנה עמוקה ורחבה יותר של האופן שבו MECP2 משפיע על התפתחות ותפקוד המוח עשויה להוביל לתובנות חדשות שיסייעו לאנשים עם תסמונת רט והפרעות קשורות, כולל אוטיזם.

"פרויקט זה הוא דוגמה מצוינת לאופי השיתופי של מעבדת יאניש", אומר פלמייר. "לרודולף ולי הייתה בעיה ספציפית הקשורה לתסמונת רט, והיה לי ניסיון עם טכנולוגיית CUT&Tag, שיכולה לפתור את הבעיה. באמצעות דיון, הבנו שאנחנו יכולים לשלב את מאמצינו, ועכשיו יש לנו מאגר מידע נהדר על MECP2 והקשרים שלו למחלות."

Translation Disclaimer: The original language of this article is Russian. For the convenience of users of the iLive portal who do not speak Russian, this article has been translated into the current language, but has not yet been verified by a native speaker who has the necessary qualifications for this. In this regard, we warn you that the translation of this article may be incorrect, may contain lexical, syntactic and grammatical errors

You are reporting a typo in the following text:
Simply click the "Send typo report" button to complete the report. You can also include a comment.