הרעלת נחושת תורשתית: תסמינים, אבחון, טיפול

רעילות תורשתית בנחושת (מחלת וילסון) גורמת להצטברות נחושת בכבד ובאיברים אחרים. מתפתחים תסמינים כבדיים או נוירולוגיים. האבחון מבוסס על רמות נמוכות של צרולופלזמין בסרום, הפרשת נחושת גבוהה בשתן, ולפעמים ביופסיה של הכבד. הטיפול הוא קלאציה, בדרך כלל עם פניצילאמין.

ניוון הפטולנטיקולרי (מחלת וילסון) היא הפרעה מתקדמת של מטבוליזם הנחושת המשפיעה על 1 מתוך 30,000 איש. אנשים הסובלים מהמחלה הם הומוזיגוטים לגן מוטנטי רצסיבי הממוקם בכרומוזום 13. נשאים הטרוזיגוטים, המהווים כ-1.1% מהאוכלוסייה, אינם מפתחים את המחלה.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

פתופיזיולוגיה של הרעלת נחושת תורשתית

החל מלידה, נחושת מצטברת בכבד. רמות הצרולופלזמין בסרום יורדות. פיברוזיס בכבד ובסופו של דבר שחמת מתפתחות. נחושת מתפזרת מהכבד לדם ומשם לרקמות אחרות. זה מוביל בעיקר לנגעים הרסניים במוח, אך גם לנזק לכליות, לאיברי הרבייה ולאנמיה המוליטית. חלק מהנחושת מושקעת בקרום דסמט של הקרנית.

תסמינים של הרעלת נחושת תורשתית

התסמינים מתפתחים בדרך כלל בין גיל 6 ל-30. בכמחצית מהמטופלות, במיוחד מתבגרות, התסמין הראשון הוא דלקת כבד (הפטיטיס), חריפה, כרונית פעילה או פולמיננטית. אך דלקת כבד עלולה להתפתח בכל עת. בכ-40% מהמטופלות, במיוחד מבוגרים צעירים, התסמינים הראשונים משקפים מעורבות של מערכת העצבים המרכזית. הפרעות תנועה אופייניות, כולל כל שילוב של רעד, דיסטוניה, דיסארתריה, דיספאגיה, כוריאה, ריור וחוסר קואורדינציה. הפרעות חושיות אינן נצפות. לעיתים התסמינים הראשונים הם הפרעות התנהגותיות או קוגניטיביות. ב-5-10% מהמטופלות, התסמין הראשון הוא טבעות או סהרונים זהובים או ירקרק-זהובים של קייזר-פליישר (עקב משקעי נחושת בקרנית), אמנוריאה, הפלות ספונטניות חוזרות או המטוריה.

אבחון של הרעלת נחושת תורשתית

יש לחשוד במחלת וילסון (ניוון הפטולנטיקולרי) אצל אדם מתחת לגיל 40 בכל אחד מהמצבים הבאים: פתולוגיה כבדית, נוירולוגית או פסיכיאטרית בלתי מוסברת; עלייה מתמשכת בלתי מוסברת ברמות טרנסאמינאז בכבד; אח, הורה או בן דוד עם מחלת וילסון; דלקת כבד פולמיננטית ואנמיה המוליטית שלילית לקומבס (ראה עמוד 1336).

אם יש חשד למחלת וילסון, יש צורך בבדיקת מנורת סדק לאיתור טבעות קייזר-פליישר, מדידת רמות נחושת וצרולופלזמין בסרום, והפרשת נחושת בשתן במשך 24 שעות.

רמת הצרולופלזמין בסרום (נורמלית 20-35 מ"ג/ד"ל) בדרך כלל נמוכה במקרים של ניוון הפטולנטיקולרי, אך עשויה להיות תקינה. היא עשויה להיות נמוכה באופן כוזב, במיוחד אצל נשאים הטרוזיגוטיים. אם רמת הצרולופלזמין בסרום נמוכה והפרשת הנחושת בשתן גבוהה, האבחנה ברורה. אם הרמות אינן חד משמעיות, ניתן לאשר את האבחנה על ידי מדידת הפרשת הנחושת בשתן לאחר מתן פניצילאמין (מבחן פרובוקציה של פניצילאמין). אם בדיקה זו לא מבוצעת, יש לקחת ביופסיה של הכבד כדי למדוד את ריכוז הנחושת בכבד.

רמות נמוכות של צרולופלזמין בדרך כלל משמעותן שגם סך הנחושת בסרום נמוך. עם זאת, רמות נחושת חופשית (לא קשורה) בדרך כלל גבוהות. ניתן לחשב נחושת חופשית על ידי חיסור כמות הנחושת בצרולופלזמין מרמת הנחושת הכוללת בסרום, או שניתן למדוד אותה ישירות.

טבעות קייזר-פליישר נצפות לעיתים במחלות כבד אחרות (למשל, אטרזיה בילארית, שחמת בילארית ראשונית). עם זאת, טבעות קייזר-פליישר בשילוב עם הפרעות נוירולוגיות מוטוריות או ירידה בצרולופלזמין הן פתוגנומוניות לניוון הכבד-לנטיקולרי (מחלת וילסון).

במחלת וילסון (ניוון הפטולנטיקולרי), הפרשת נחושת בשתן (בדרך כלל <30 מיקרוגרם/יום) עולה בדרך כלל על 100 מיקרוגרם/יום. פניצילאמין פומי במינון 500 מ"ג 2 או 4 פעמים ביום מגביר את ההפרשה ל-1200 מיקרוגרם/יום או יותר בחולים עם ניוון הפטולנטיקולרי ואינו עולה על 500 מיקרוגרם/יום בחולים ללא מחלת וילסון. במקרים גבוליים, האבחנה מבוססת על שילוב מופחת של נחושת רדיואקטיבית בצרולופלזמין.

ריכוזי נחושת בכבד (בדרך כלל < 50 מיקרוגרם/גרם משקל גוף יבש) בדרך כלל גבוהים מ-250 מיקרוגרם/גרם משקל גוף יבש בחולים עם מחלת וילסון. עם זאת, תוצאות שליליות שגויות עשויות להתרחש עקב טעות דגימה (ריכוזי נחושת בכבד משתנים מאוד) או דלקת כבד סוערת (גורמת לנמק, וכתוצאה מכך שחרור כמויות גדולות של נחושת).

רמות חומצת השתן בסרום עשויות להיות נמוכות עקב הפרשת מוגברת בשתן.

[ 4 ]

טיפול בהרעלת נחושת תורשתית

טיפול מתמשך לכל החיים הוא חיוני, בין אם קיימים תסמינים ובין אם לאו. יש להסיר נחושת שהצטברה באמצעות חומרים קלטטיביים. יש למנוע הצטברות נחושת על ידי תזונה דלת מזונות המכילים נחושת [למשל, הימנעו מכבד בקר, קשיו, אפונה בקר, מיצי ירקות, פירות ים, פטריות וקקאו] או על ידי טיפול במינונים נמוכים של חומרים קלטטיביים או אבץ דרך הפה.

חומר הקלאציה המועדף הוא פניצילאמין. לחולים מעל גיל 5, הוא יינתן במינון של 500 מ"ג דרך הפה 2 או 4 פעמים ביום על קיבה ריקה (מעל שעה לפני הארוחות ולפני השינה).

לילדים צעירים יותר, התרופה ניתנת במינון של 50 מ"ג/ק"ג דרך הפה 4 פעמים ביום. לעיתים, החמרה של תסמינים נוירולוגיים קשורה למתן פניצילאמין. פירידוקסין ניתן גם יחד עם פניצילאמין במינון של 25 מ"ג דרך הפה פעם ביום.

טריאנטין הידרוכלוריד היא תרופה פחות חזקה מפניצילאמין. היא ניתנת באופן מיידי במינון של 500 מ"ג דרך הפה פעמיים ביום אם הפסקת הטיפול בפניצילאמין עקב תופעת לוואי.

אבץ אצטט דרך הפה 50 מ"ג פעמיים ביום עשוי למנוע הצטברות מחודשת של נחושת בחולים שאינם סובלים פניצילאמין או טריאנטין או שיש להם תסמינים נוירולוגיים שאינם חולפים על ידי תרופות אחרות.

אַזהָרָה

אין ליטול פניצילאמין או טריאנטין יחד עם אבץ מכיוון ששתי התרופות יכולות להיקשר לאבץ וליצור תרכובת שאין לה השפעה טיפולית.

אמוניום טטרתיומוליבדט נמצא כעת בבדיקה לטיפול במחלת וילסון. הוא מפחית את ספיגת הנחושת על ידי קשירה אליה בפלזמה והוא יחסית לא רעיל. הוא שימושי במיוחד בנוכחות תסמינים נוירולוגיים מכיוון שבניגוד לפניצילאמין, הוא אינו מחמיר תסמינים נוירולוגיים במהלך הטיפול.

השתלת כבד יכולה להציל חיים עבור חולים במחלת וילסון, הסובלת מנזק כבד חמור או מאי ספיקת כבד חמורה שאינה מגיבה לתרופות.

פרוגנוזה וסקר של הרעלת נחושת תורשתית

הפרוגנוזה בדרך כלל טובה אלא אם כן המחלה התקדמה יותר מדי לפני תחילת הטיפול. מחלת וילסון שאינה מטופלת היא קטלנית, ובדרך כלל גורמת למוות לפני גיל 30.

מכיוון שטיפול מוקדם הוא היעיל ביותר, בדיקות סקר מתבצעות לכל מי שיש לו אח או בת דודה, או הורה עם מחלת וילסון. הבדיקות כוללות בדיקת מנורת סדק, בדיקות תפקודי כבד, מדידת רמות נחושת וצרולופלזמין בסרום, והפרשת נחושת בשתן במשך 24 שעות. אם תוצאות כלשהן אינן תקינות, מבוצעת ביופסיה של כבד כדי להעריך את ריכוזי הנחושת בכבד. אין לבדוק תינוקות עד גיל שנה מכיוון שרמות הצרולופלזמין נמוכות במהלך החודשים הראשונים לחייהם. ילדים מתחת לגיל 6 עם תוצאות בדיקה תקינות צריכים להיבדק שוב לאחר 5 עד 10 שנים. בדיקות גנטיות אינן אפשריות.