אוקסיטוצין, קולטני אוקסיטוצין ויעילות עוררות וגירוי לידה

הפעולה הביולוגית העיקרית של אוקסיטוצין ביונקים, הן in vivo והן in vitro, היא לעורר התכווצות שרירי הרחם ותאי המיאופיתל המקיפים את נאדיות בלוטת החלב. עוד לפני שאוקסיטוצין מסומן הפך לזמין, נמצא כי קצב ההפרשה של אוקסיטוצין אקסוגני היה גדול משמעותית בחולדות מניקות מאשר בחולדות שאינן מניקות, ופיזור רקמות של ^eH- אוקסיטוצין בחולדות שאינן בהריון הראה כי הרחם מפגין זיקה גבוהה יחסית לאוקסיטוצין. אתרי קישור ספציפיים לאוקסיטוצין נקבעו ברחם, בבלוטת החלב ובאיברי מטרה אחרים של הורמון זה. לפיכך, אתרי הקישור הם חלק בלתי נפרד ממערכות קולטני האוקסיטוצין של הרחם ובבלוטת החלב.

מאמינים שכמעט ולא ידוע דבר על האופי הכימי של קולטן האוקסיטוצין. ההנחה היא שאוקסיטוצין פועל על קרומי הפלזמה, שכן הורמון זה משנה את המצב האלקטרופיזיולוגי של המיאומטריום וצינורות החלב.

כאשר נחקרו השפעת האסטרוגנים על קולטני אוקסיטוצין ברחם, הוכח כי אסטרוגנים גורמים לעלייה בהתכווצויות ספונטניות של הרחם ולפעילות הטרוטונית של אוקסיטוצין. רגישות הרחם לפעולת האוקסיטוצין הופכת למקסימלית עם עלייה בריכוז האסטרוגנים האנדוגניים הן בשלב הפרוסטרוס והן בשלב הייחום, ככל הנראה עקב עלייה במספר אתרי קולטני האוקסיטוצין ברחם.

רחם האישה מגיב לאוקסיטוצין לאורך כל ההריון. רגישות הרחם להורמון זה עולה ככל שההריון מתקדם, ומגיעה לשיאה ממש לפני או במהלך הלידה. ייתכן שזה נובע מהעלייה ברמות האסטרוגן בדם במהלך ההריון, והסימן לתחילת הלידה אינו העלייה באוקסיטוצין בדם עצמו, אלא יכולתה של הרחם להגיב לעלייה זו.

AMP מחזורי וסידן משחקים כמובן תפקיד במנגנוני הפעולה של אוקסיטוצין. אוקסיטוצין יכול להגביר את אספקת ה-Ca2 ⁺ החוץ-תאי ולעודד את שחרורו של יון זה ממאגרים תוך-תאיים.

נראה כי מקור אספקת ה-Ca2 ⁺ נקבע על ידי המצב האלקטרוכימי של הרחם. לדוגמה, נראה כי Ca2 ⁺ חוץ-תאי מגרה התכווצות של שרירן דפולברי, בעוד ש-Ca2+ תוך-תאי ^מגרה התכווצות של שרירן מקוטב. המנגנונים המדויקים של פעולת האוקסיטוצין נותרו לקבוע.

בהקשר זה, רמת האוקסיטוצין האקסוגני בדם מעניינת. פוקס ועמיתיו השוו את רמות האוקסיטוצין בלידה ספונטנית וללידה המושרת אוקסיטוצין. רמות האוקסיטוצין בפלזמת הדם לא היו שונות בשתי הקבוצות בהרחבת מערכת העיניים של 2 ס"מ ו-4 ס"מ. החל מהרחבת מערכת העיניים של 4-6 ס"מ, 7-9 ס"מ ו-10 ס"מ, נצפתה עלייה מובהקת סטטיסטית בריכוז האוקסיטוצין בפלזמת הדם הן בלידה ספונטנית והן בלידה המושרת אוקסיטוצין עם תדירות עירוי של 4-6, 7-9 ו-10-16 מילי-יחידות/דקה (mU/min), בהתאמה. אמיקו ועמיתיו (1984) חקרו את רמת האוקסיטוצין בפלזמת הדם של 11 נשים בלידה עם לידה חלשה. רמת האוקסיטוצין הבסיסית נעה בטווח של 0.4-5.94 פיקו/מ"ל. נשים יולדות אלו קיבלו אוקסיטוצין סינתטי עם עלייה הדרגתית בתדירות העירוי של מילייחידות/דקה, כאשר רמה קבועה של אוקסיטוצין בפלזמת הדם הושגה לאחר 40 דקות. נמצא קשר ליניארי בין מינון האוקסיטוצין המוזרק לבין הרמה הממוצעת של אוקסיטוצין בפלזמת הדם ביחידות המתאימות.

לצד קביעת רמת האוקסיטוצין בפלזמת הדם, נקודה חשובה היא קביעת רגישות הרחם לאוקסיטוצין. האחרון משתנה באופן משמעותי בין מטופלות שונות ורגישות הרחם לאוקסיטוצין עולה בהדרגה לקראת סוף ההריון, מגיעה למקסימום בהריון מלא וממשיכה לעלות גם במהלך הלידה. לפיכך, גם עם רמת אוקסיטוצין קבועה יחסית בפלזמת הדם, פעילות הרחם עולה בדינמיקת ההריון.

זה מכבר נהוג לחשוב שאוקסיטוצינאז בדם האם מונע מהאוקסיטוצין במחזור הדם להגיע לרמת הסף במהלך ההריון. עם זאת, השערה זו לא אושרה. סי.אן. סמית' בלונדון פיתח בדיקת אוקסיטוצין והראה כי הרגישות המקסימלית של הרחם לאוקסיטוצין מושגת ביום הלידה, שהיה מקביל להבשלת צוואר הרחם, אם כי לא ידוע האם יש קשר בין רגישות הרחם להבשלת צוואר הרחם.

נמצא קשר בין רמת הסטרואידים בדם לבין רגישות הרחם לאוקסיטוצין. לפיכך, קורטיזול, אסטרדיול ודהידרואפיאנדרוסטון סולפט עולים, ופרוגסטרון מפחית את רגישות הרחם לאוקסיטוצין. הוכח כי הורמוני סטרואידים, ובפרט אסטרוגנים, מסוגלים לשנות את חילוף החומרים של התאים, חדירות הממברנה, פעילות האנזימים, להשפיע על המנגנון הגנטי של תאי המטרה, ולהשפיע על חמצון שומנים, בהיותם נוגדי היפוקסנטים. ביוטרנספורמציה של הורמוני סטרואידים מסדרת האסטרוגנים באריתרוציטים אפשרית על ידי תגובת פראוקסידאז.

קולטני אוקסיטוצין. הרחם של כמה מיני בעלי חיים (חולדות, ארנבות) ובני אדם מכיל קולטני אוקסיטוצין. למרות העובדה שאוקסיטוצין הוא החומר החזק והספציפי ביותר ליצירת אוטרוטרופיה, השתתפותו של אוקסיטוצין בהפעלת הרחם בבני אדם במהלך הלידה מוטלת בספק זה מכבר, שכן חוקרים רבים לא הצליחו לזהות עלייה ברמת האוקסיטוצין בדם של נשים בלידה.

עלייה ניכרת במספר קולטני האוקסיטוצין בשריר הרחם עשויה לגרום להפעלת הרחם מבלי לשנות את רמת האוקסיטוצין בפלזמה. בתחילת הלידה, ריכוז קולטני האוקסיטוצין גבוה משמעותית מאשר ללא לידה. החל מהרחבת פתח הרחם ב-7 ס"מ או יותר, כמו גם בהיעדר השפעת זירוז לידה, נמצא ריכוז נמוך של קולטני אוקסיטוצין. הריכוז הנמוך ביותר של קולטני אוקסיטוצין נמצא בתחילת השלב השני של הלידה. מעניין לציין כי ריכוזי קולטני האוקסיטוצין בפונדוס, בגוף ובקטע התחתון של הרחם לא היו שונים. במצר או בחלק התחתון של הקטע התחתון של הרחם היו ריכוזים נמוכים משמעותית של קולטני אוקסיטוצין, ובצוואר הרחם היו ריכוזים נמוכים אף יותר. הגרדיאנט הברור שנקבע בריכוז קולטני האוקסיטוצין מהפונדוס לצוואר הרחם מספק בסיס מולקולרי לארגון ישיר של כוחות ההתכווצות של הרחם. חוסר הפעילות היחסי של הקטע התחתון ניתן להסביר על ידי הריכוז הנמוך של קולטני אוקסיטוצין. ברקמת הדצידואה, אלה היו דומים למיאומטריום הן בגודלן והן בפיזורן. ממצא זה מפתיע, שכן הדצידואה אינה רקמה מתכווצת. עם זאת, הדצידואה היא סינתזה פעילה מאוד של פרוסטגלנדינים מסדרת E2, F2a _, ונקבע כי אוקסיטוצין מגרה את הסינתזה של פרוסטגלנדינים בדצידואה. השפעה זו, למרות שישנן מעט ראיות, עדיין מתווכת ככל הנראה על ידי ריכוז גבוה של קולטני אוקסיטוצין.

ההערכה היא שרגישות שריר הרחם לאוקסיטוצין עולה מאוד בנוכחות כמויות קטנות של פרוסטגלנדינים, וכי התכווצויות שריר הרחם המגורות על ידי אוקסיטוצין מלוות בשחרור פרוסטגלנדינים; השפעה זו נחסמת על ידי מעכב סינתטאז פרוסטגלנדינים, אינדומטצין. היעדר מנגנון זה עשוי בהחלט להסביר את חוסר הרגישות של הרחם לאוקסיטוצין במהלך ההריון, ושחרור פרוסטגלנדינים עשוי להסביר את הרגישות הגבוהה לאוקסיטוצין במהלך הלידה. זה עשוי גם להסביר את העלייה הניכרת ברגישות לאוקסיטוצין המתרחשת עם קרע של הקרומים ומלווה בשחרור מקומי של פרוסטגלנדינים.

למרות שהשימוש הקליני באוקסיטוצין אמור להיות מובן היטב כבר כיום, יש לחזור על מספר מאפיינים ייחודיים, שכן הם נשכחים בסביבה המשתנה ללא הרף של הפרקטיקה המיילדותית.

הרחם האנושי אינו רגיש במיוחד לאוקסיטוצין במהלך ההריון. חוסר רגישות זה נובע כנראה מנוכחות שליה שלמה, המייצרת כמויות גדולות של פרוגסטרון, וייתכן שהוא נובע מרמות נמוכות מאוד של סינתזת פרוסטגלנדינים מקומית. כתוצאה מכך, אוקסיטוצין אינו יעיל כסוכן עיקרי לגרימת הפלה או לטיפול בשומה הידטידית או הפלה שהוחמצה. "אסטרוגן התחלתי" אינו יעיל במוות עוברי תוך רחמי המתרחש עם ממברנות שלמות; אוקסיטוצין מתחיל להיות יעיל רק 3 עד 4 שבועות לאחר מות העובר, כאשר השליה הפסיקה לתפקד, או לאחר מי שפיר, אשר מפעילה שחרור מקומי של פרוסטגלנדינים. באופן דומה, אוקסיטוצין אינו יעיל ב"הבשלת" צוואר הרחם לפני שהממברנות נקרעות. מצד שני, אוקסיטוצין עשוי להיות יעיל בשיפור פעולת הארגומטרין, ובכך לקדם התכווצויות רחם לאחר הפלה או לידה. נחקרה השפעת האוקסיטוצין על חילוף החומרים של פוספואינוזיטידים ברצועה מתכווצת של שריר שריר אנושי מבודד ונמצא כי השפעה זו היא אוניברסלית ומתבטאת הן מחוץ להריון והן במהלך ההריון. פעילות התכווצות ספונטנית של המיאומטריום מווסתת על ידי מערכת הפוספואינוזיטידים.

נאומיצין (0.5 mM), מעכב של מטבוליזם של פוספואינוזיטידים, הפחית את משרעת ההתכווצויות הספונטניות והנגרמות על ידי אוקסיטוצין (10 IU/ml). עם זאת, הגדלת ריכוז האוקסיטוצין (10 IU/ml) גרמה שוב להתכווצויות של רצועת המיומטריום. נדרש ריכוז גבוה יותר של אוקסיטוצין (10 IU/ml) כדי לעבוד עם רצועות ממיומטריום שאינו בהריון. נאומיצין (0.5 mM) לא השפיע על השפעת מפעילי חלבון קינאז C. גליצרול גרם לעלייה בתדירות ההתכווצויות, ואסטר פורבול גרם למרכיב מחזק ממושך. סטאורוספורין, חוסם חלבון קינאז C, הפחית את משרעת ותדירות ההתכווצויות הספונטניות והנגרמות על ידי אוקסיטוצין. נחשפה השפעה תחרותית של סטאורוספורין ואסטר פורבול על חלבון קינאז C.

עלייה ברמת סידן תוך-תאית היא אחת התוצאות של הידרוליזה של פוספואינוזיטיד. כאשר תעלות הסידן נחסמו על ידי וראפמיל (1 מיקרומולר) ויוני סידן בתמיסה הופחתו, התכווצויות שריר הלב ספונטניות ונגרמו על ידי אוקסיטוצין תמיד דוכאו. נתונים ניסויים אלה מאושרים גם על ידי תצפיות קליניות של אנומליות בלידה אצל נשים יולדות מוקדמות. נמצאה שכיחות גבוהה של אנומליות בלידה בקרב נשים יולדות מוקדמות שההיסטוריה הסומטית והמיילדית שלהן לא הייתה מסובכת, דבר המצביע על שינויים בחוליות רבות המווסתות את התכווצות הרחם. בירור המנגנונים הפתוגניים של התפתחות אנומליות בלידה אצל נשים יולדות מוקדמות דורש מחקר מדעי מעמיק, כולל שיטות הורמונליות, ביוכימיות ואלקטרופיזיולוגיות.

הוא חוקר את הביומכניקה של התכווצויות לידה יעילות, ומאמין שעבודה חיצונית על שחזור דפורמציה של צוואר הרחם בתקופה הראשונה של הלידה היא נגזרת בלתי נפרדת של האינטראקציה התלויה ההדדית של מספר תופעות פונקציונליות-מורפולוגיות ופיזיולוגיות:

• הסרה מוחלטת של חסימת "היפרטרופיה במנוחה" ממיוציטים עם הפעלת פעילות ההתכווצות הספונטנית שלהם;
• הומוגניות תפקודית של יחידות ההתכווצות של המיאומטריום, הנמצאות בקשר מכני ישיר זו עם זו;
• מידת התנגדות אופטימלית של רקמת צוואר הרחם לעיוות;
• היווצרות של שני חללים הידראוליים מבודדים פונקציונלית ברחם הלידה;
• שקיעת דם ופליטת דם ממאגרי כלי הדם של הרחם עם שינויים בנפחים התוך-חלליים של מקטעיו התפקודיים.

ידוע כי רגישות המיאומטריום עולה בימים האחרונים של ההריון והמקבילה הביוכימית לעלייה זו ברגישות היא עלייה במספר קולטני האוקסיטוצין במיומטריום. לפיכך, ניתן להניח כי אוקסיטוצין מעורב בתהליכים האחראים להתפתחות הלידה, כאשר עלייה פתאומית בקולטני אוקסיטוצין במיומטריום ובדצידואה נצפתה זמן קצר לפני סוף ההריון. באמצעות טכניקה שפותחה במיוחד של רצועות דקות מאוד של מיאומטריום אנושי בחתך רוחב של 2.2 - 103 מ"מ 2 ו-6.1 - 10-3 מ"מ 2, נמצא כי המשרעת המקסימלית של התכווצויות ^{הנגרמות} על ^ידי אוקסיטוצין ^הייתה הגבוהה ^ביותר בהשוואה לפרוסטגלנדין F2a _ופחותה במקצת מזו הנגרמת על ידי פרוסטגלנדין E2.

מספר מחקרים ניסויים מודרניים הראו כי המשמעות הפיזיולוגית של פעילות הרחם בשלבים המוקדמים אינה ידועה. לפיכך, בשלבים המוקדמים של ההריון, נמצא ריכוז גבוה של אוקסיטוצין בפלזמת הדם של כבשים, דבר שאינו מוביל לעלייה בפעילות המיאומטריום. ניתן להסביר זאת על ידי רמה נמוכה של קולטני אוקסיטוצין במיאומטריום בשלבים אלה. הם מגרים התכווצויות רחם בכבשים וחשובים בעיקר בתהליך הלידה, בעוד שקולטני אוקסיטוצין באנדומטריום של כבשים מתווכים את התגובה ההומוראלית - שחרור של פרוסטגלנדין _F2a.

ריכוז קולטני האוקסיטוצין נשאר נמוך לאורך כל ההריון ועולה בפתאומיות מספר שעות לפני הלידה, נשאר ברמה מקסימלית במהלך הלידה, ולאחר מכן יורד לרמות שלפני הלידה 1-2 ימים לאחר הלידה. נמצא גם מתאם חיובי בין ריכוז קולטני האוקסיטוצין לפעילות הרחם שנמדדה ביחידות מונטווידאו. לפיכך, רגישות הרחם לאוקסיטוצין מווסתת על ידי ריכוז קולטני האוקסיטוצין. בנוסף, הרחם האנושי אינו רגיש יחסית לאוקסיטוצין בתחילת ההריון אך הופך רגיש מאוד אליו מיד לפני הלידה. נדרשת עלייה פי 50-100 במינון האוקסיטוצין כדי לגרום להתכווצויות רחם בשבוע 7 להריון בהשוואה להריון במועד מלא.

בהתאם לשינויים ברגישות המיאומטריום לאוקסיטוצין, ריכוז קולטני האוקסיטוצין היה נמוך ברחם שאינו בהריון, לאחר מכן נצפתה עלייה בריכוזם בשבועות 13-17 להריון ולאחר מכן עלייה פי 10 בשבועות 28-36 להריון. מיד לפני הלידה, רמת קולטני האוקסיטוצין עולה בנוסף ב-40%. בשלבים המוקדמים של ההריון, יש עלייה פי 2 בלבד בריכוזם, ובמהלך הלידה, מספר קולטני האוקסיטוצין במיאומטריום גדל פי ISO בהשוואה לזה שבנשים שאינן בהריון.

חשוב לציין כי ריכוז קולטני האוקסיטוצין היה נמוך משמעותית אצל נשים הרות שבהן זירוז לידה באמצעות אוקסיטוצין לא היה יעיל, כמו גם בהריונות לאחר לידה.

תופעות הלוואי הקרדיווסקולריות של אוקסיטוצין הן מינימליות כאשר הוא ניתן דרך הווריד במינונים גדולים. עם זאת, הרעלת מים ואנצפלופתיה עדיין מתרחשות עקב אי-הכרה בכך שלאוקסיטוצין יש השפעה אנטי-דיורטית כאשר הוא ניתן במינונים גדולים וכי יש צורך בבקרה קפדנית על צריכת נוזלים ומאזן אלקטרוליטים בעת השימוש. הרעלת מים מאופיינת בבחילות, הקאות, אנורקסיה, עלייה במשקל ועייפות. כיום מקובל בדרך כלל כי דרכי מתן תוך שריריות, אף ופה של אוקסיטוצין אינן מקובלות במהלך הלידה וקשורות לסיכון מסוים לקרע ברחם. העובדה שפרוסטגלנדינים מגבירים מאוד את רגישות הרחם לאוקסיטוצין עדיין אינה מוערכת במלואה בפרקטיקה המיילדותית, ומקרים של קרע ברחם נצפו אצל נשים שקיבלו מינונים מלאים של אוקסיטוצין לאחר מתן פרוסטגלנדינים להאצת הבשלה והתרחבות צוואר הרחם.

מספר רב מאוד של אנלוגים של אוקסיטוצין סונתזו ונבדקו בניסויים. אף אחד מהם לא הראה יתרונות ברורים על פני אוקסיטוצין בפועל הקליני.

התוויות נגד למתן תרופות ארוטוניות הן:

• פער בין גודל העובר לאגן האם (אגן צר מבחינה אנטומית וקלינית);
• נוכחות צלקת ברחם לאחר ניתוחים קודמים (ניתוח קיסרי, כריתת בלוטות שרירים, מטרופלסטיה וכו');
• עייפות של האם במהלך הלידה;
• תנוחות והצגות לא נכונות של העובר;
• מצוקה עוברית תוך רחמית;
• שליה מוקדמת שלמה;
• ניתוק של שליה תקינה ונמוכה;
• נוכחות של היצרות נרתיקית, צלקת לאחר ריפוי של קרע בחיץ הנקבים מדרגה שלישית ושינויים צלקתיים אחרים בתעלת הלידה הרכה;
• דיסטופיה צווארית, אטרזיה ושינויים צלקתיים;
• אי סבילות אלרגית לחומרים אוקסיטוטיים.

יש להתחיל במתן אוקסיטוצין במינון של 0.5-1.0 mIU/min, ואם הערכה מדוקדקת אינה מגלה סימנים של גירוי יתר או מצב מאיים של העובר, ניתן להגדיל את מינון התרופה מעת לעת ב-0.5 mIU/min עם הפסקה של 20-30 דקות. אצל רוב הנשים בלידה, ההשפעה נצפית במינוני אוקסיטוצין שאינם עולים על 8 mIU/min.