סיבות אנדוקריניות לאי-הריון

אפילו לפני 20 שנה האמנו שהסיבה הנפוצה ביותר להפלה היא הפרעות אנדוקריניות בגוף האם, והסיבה הנפוצה ביותר היא תת-תפקוד שחלתי. יתר על כן, צוין בעבודות רבות שמדובר בתת-תפקוד מיוחד, צורה סמויה של הפרעות הורמונליות, שהתגלתה רק במהלך מבחני מאמץ ובקשר לעומסים הורמונליים מוגברים במהלך ההריון.

מסקנות אלו של חוקרים רבים התבססו בעיקר על בדיקות אבחון תפקודיות, שהראו כי לרוב הנשים עם אובדן הריון באופן קבוע הייתה היפותפקוד שחלתי, המאופיין בשלב לוטאלי לא שלם (ILP) ובמחזורי ביוץ ואנאובולטציה לסירוגין.

ההנחה הייתה שמחסור בפרוגסטרון מוביל לשינוי הפרשה לא שלמה של רירית הרחם, מה שמוביל להשתרשות לא שלמה ובסופו של דבר להפסקת הריון. אי ספיקה בשלב הלוטאלי הוא מונח המשמש בהערכה מורפולוגית של רירית הרחם בתקופה שלאחר הביוץ, לרוב בסוף המחזור, ביום ה-26 של מחזור בן 28 יום. הנתונים שנמצאו על הפער בין שינויים מורפולוגיים ליום המחזור מאפשרים קביעת אבחנה זו. נתונים מעניינים ביותר בנושא זה הושגו על ידי כמה קבוצות חוקרים. הוכח כי טעות של 1.81 ימים ממועד הביוץ מובילה לאבחון שגוי. ניתן לקבוע במדויק את השלב הלוטאלי מבחינה מורפולוגית רק ביום השלישי או יותר לאחר תאריך הביוץ המדויק.

ביופסיה של רירית הרחם ש"נקראה" על ידי חמישה פתולוגים שונים הניבה חמש פרשנויות שונות, מה שהוביל לפרשנויות שונות של תוצאות אלו על ידי הקלינאי, ולמעשה, לטיפולים שונים. יתר על כן, הערכה מחדש "עיוורת" על ידי אותו פתולוג של הנתונים הקודמים שלו הניבה רק 25% מאותן פרשנויות.

כמו כן, נמצא כי אצל נשים עם תפקוד רבייה תקין, ללא היסטוריה של הפלה, ביופסיה סדרתית של רירית הרחם הראתה 51.4% NLF במחזור אחד ו-26.7% במחזור שאחריו.

אי ספיקה של הגופיף הצהוב אינה משחקת תפקיד מרכזי בהפסקת הריון. ניסויים ותצפיות קליניות רבות הוכיחו כי הסרת הגופיף הצהוב לא תמיד מובילה להפסקת הריון. זאת בשל העובדה שבמהלך ההריון הגופיף הצהוב אינו המקור היחיד לפרוגסטרון. האחרון מיוצר גם בבלוטות יותרת הכליה, בכוריון ומאוחר יותר בשליה.

בנוסף, סדרה של מחקרים על קביעת רמות פרוגסטרון בנשים לאחר הפלה הראו כי אבחון של NLF על ידי רמות פרוגסטרון אינו טוב יותר מאשר על ידי הערכה מורפולוגית של רירית הרחם.

עם זאת, גם אם מנגנון היווצרות NLF אינו קשור לרמת הפרוגסטרון בקטגוריה זו של חולות, מנגנון הפסקת ההריון קשור לשינויים המתרחשים באנדומטריום כתוצאה משיבוש תהליכי טרנספורמציה הפרשית הנגרמים עקב ייצור לא מספק או תגובה לא מספקת של איבר המטרה לפרוגסטרון. באנדומטריום ישנה תת-התפתחות של בלוטות, סטרומה, כלי דם, הצטברות לא מספקת של גליקוגן, חלבונים, גורמי גדילה, כמות מוגזמת של ציטוקינים מעודדי דלקת, מה שמוביל להתפתחות לא מספקת של הביצית וכתוצאה מכך, להפלה.

אצל רוב הנשים עם הפלה רגילה, רמת הפרוגסטרון בשלב השני של המחזור הייתה בטווח הנורמלי, ועל פי בדיקות אבחון תפקודיות, נצפה NLF בולט.

התפתחות של NLF מצביעה על מספר מסלולים או גורמים המעורבים בתהליך הפתולוגי - ירידה בהורמון משחרר גונדוטרופין, ירידה בהורמון מגרה זקיק, רמות לא מספקות של הורמון לוטאין, סטרואידוגנזה לא מספקת או הפרעות במנגנון הקולטנים של רירית הרחם. קשה לדמיין שאישה עם מחזור סדיר והריון קל, עם רמות פרוגסטרון תקינות (ברוב המקרים), חוותה הפרעות כה חמורות במערכת ויסות המחזור החודשי. סביר להניח שהעניין טמון ברירית הרחם, בנזק למנגנון הקולטנים שלו. במקרה של הפרעה בקשר הרבייה של איבר המטרה, תגובת הגוף לרמה התקינה של ההורמון אינה מספקת וניתן להבחין קלינית (על פי בדיקות אבחון תפקודיות) בביטויים של תת-תפקוד.

מחקרינו על חולות עם ביטויים קליניים של תת-תפקוד רחמי והיפופלזיה הראו כי אצל מספר נשים רמת הורמוני הסטרואידים בדם במהלך הדינמיקה של המחזור החודשי הייתה בטווח הנורמלי. זה אפשר לנו לקבוע נוכחות של מחזור דו-שלבי. גם תכולת האסטרדיול בפלזמה הייתה תקינה. עם זאת, נמצא פער בין רמת האסטרדיול לערכי האינדקס הקריופיקנוטי, מה שהוביל להנחה לגבי תגובה לא מספקת לפעולת ההורמון. ייצור הפרוגסטרון גם תאם לערכים נורמליים, כלומר תכולת הפרוגסטרון בשלב השני של המחזור הצביעה על פעילות סטרואידוגנית מלאה של הגופיף הצהוב - 31.8-79.5 ננומול/ליטר. במחקר המצב התפקודי של רירית הרחם אצל חולות אלו, נמצא כי תכולת האסטרדיול הכולל בציטוזול ובגרעיני התאים פחתה משמעותית עם תכולתו התקינה בפלזמה, ומספר הקולטנים הציטופלזמיים והגרעיניים הופחת באופן אמין. בבדיקת נשים עם הפלה רגילה בסוף ההיריון, נמצא כי בשלב הריבוי של המחזור, השינויים בקליטת הורמוני המין אינם משמעותיים בהשוואה לאלה אצל נשים בריאות כמעט.

השינויים כוללים עלייה כפולה בתכולת קולטני האסטרוגן הגרעיניים (p<0.05) ועלייה כפולה של קולטני פרוגסטרון גרעיניים (p<0.05). עם זאת, נמצאו הבדלים משמעותיים בקליטת הורמוני המין בין נשים בריאות לנשים עם הפלה מאוחרת כרונית בשלב ההפרשה של המחזור. רמת קולטני האסטרוגן הציטופלזמיים, הגרעיניים והסך הכל עלתה. תכולת הקולטנים הגרעיניים עלתה במידה משמעותית יותר מזו של הקולטנים הציטופלזמיים (p<0.05). השינויים הגדולים ביותר בשלב ההפרשה של המחזור אצל נשים עם הפלה נצפו בתכולת קולטני הפרוגסטרון הגרעיניים, שגדלו פי 3. רמות הקולטנים הציטופלזמיים והסך הכל של פרוגסטרון עלו באופן לא משמעותי. שינויים בתכולת הקולטנים של שני הורמוני המין לוו בעלייה ביחס הקולטנים של ER/RP לטובת קולטני האסטרוגן בהשוואה לנתונים אלה בקבוצת הביקורת. בהקשר זה, נקבע קלינית NLF.

לכן, אצל מספר חולות עם הפלה, עם ייצור מספק של הורמוני מין, עלול להימשך פיגור מורפולוגי ונחיתות של אחת החוליות החשובות ביותר במערכת הרבייה - אנדומטריום הרחם. להשפעה הביולוגית של הורמונים על הרקמות, חשובה לא רק רמת הסטרואידים בגוף, אלא גם שימור כל הדרכים האפשריות למימוש ההשפעה ההורמונלית.

אצל נשים רבות עם הפלה, השלב הלוטאלי הפגום קשור לסיבות אחרות, ולא לסטרואידוגנזה פגומה: הפלות תכופות עם גרידה של רירית הרחם, דלקת רירית הרחם כרונית, מומים ברחם ואינפנטיליזם, הידבקויות תוך רחמיות. טיפול בחולות כאלה עם פרוגסטרון, ככלל, אינו מייצר השפעה. לכן, בעת אבחון NLF, יש לנקוט בגישה מובחנת לשיקום תפקוד הרבייה. כמו כן, מאמינים כי הפרעות בקישור הקולטן יכולות להיות תוצאה של ביטוי לקוי של גן קולטן הפרוגסטרון. ניתן להשיג מולקולות ספציפיות לטיפול באמצעות שיבוט.

כיום, ישנם מחקרים המדגישים כי הירידה ברמות ההורמונים במהלך ההריון אינה נובעת מהעובדה שלאם יש הפרעות, אלא מכך שביצית מופרית לא מספקת אינה מגרה את האם לייצר הורמונים כראוי. היווצרות ביצית מופרית ירודה יכולה לנבוע מהפרשת יתר של LH והיפופרשת FSH בשלב הראשון של המחזור. היפואסטרוגניזם בשלב בחירת הזקיק הדומיננטי מוביל לירידה בשיא הביוץ של LH ולירידה ברמת האסטרדיול, האטה בקצב ההתפתחות של הזקיק הטרום-ביוצי, אינדוקציה מוקדמת של מיוזה, הבשלה יתר תוך-זקיקתית וניוון הביצית. ירידה בייצור האסטרדיול מובילה לייצור לא מספק של פרוגסטרון ולהיעדר טרנספורמציה הפרשית תקינה של רירית הרחם. בתנאים אלה, גירוי של פוליקולוגנזה ייתן השפעה טובה יותר מאשר מתן פרוגסטרון לאחר הביוץ.

לפיכך, התקדמות הביולוגיה המולקולרית והאנדוקרינולוגיה מאפשרת לנו לקבוע כי NLF אינו גורם שכיח להפלה, כפי שסברו לפני 10 שנים. NLF יכול להיגרם על ידי הפרעות אחרות שלא ניתן לבטל רק על ידי מתן תכשירי פרוגסטרון במהלך ההריון. מחקרים רב-מרכזיים רבים הראו את חוסר היעילות של גישה כזו לטיפול בהפלה.

ניתן לרשום טיפול רק לאחר אבחון ברור והבנה של מנגנוני הפסקת הריון.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]