סיבות גנטיות להפלה

בקשר לשימוש בשיטות מחקר גנטי, צצו הזדמנויות משמעותיות להרחבת הרעיונות לגבי מקורן של הפלות ספונטניות. אובדן גמטות מתחיל ברגע הביוץ. על פי Weathersbee PS (1980), 10-15% מהביציות המופרות אינן ניתנות להשתלה. על פי Wilcox ואחרים (1988), אובדן הריונות פרה-קליני הוא 22%. נתונים אלה מצביעים על כך שאובדן פרה-קליני הוא סוג של כלי של ברירה טבעית, כמו גם אובדן הריונות ספורדי בשלב מוקדם. מחקרים רבים קבעו שכיחות גבוהה של אנומליות כרומוזומליות בעובר בהפלות ספונטניות. ההערכה היא כי אנומליות כרומוזומליות הן הגורם העיקרי לפתולוגיה זו.

על פי Boue J. et al. (1975), אנומליות כרומוזומליות התגלו ב-50-65% מההפלות במהלך בדיקות ציטוגנטיות. על פי French F. and Bierman J. (1972), מתוך 1000 הריונות שנרשמו החל משבוע 5, 227 מסתיימות בהפלה ספונטנית עד השבוע ה-28, וככל שתקופת ההיריון קצרה יותר, כך האובדן שכיח יותר. אנומליות כרומוזומליות התגלו ב-30.5% מההפלות, כאשר ב-49.8% מהן הייתה טריזומיה, לרוב טריזומיה של כרומוזום 16, ב-23.7% עם X-מונוזומיה, וב-17.4% עם פוליפלואידיות. ההערכה היא שטריזומיה של כרומוזומים אחרים היא גם שכיחה, אך הן קטלניות בשלבים מוקדמים מאוד של ההתפתחות, בתדירות גבוהה יותר מאשר בשלבים קליניים, ואינן נכללות במחקרים. הפנוטיפ של הפלות משתנה מאוד - מאמבריוניה או "שק עובר ריק" ועד מוות עובר תוך רחמי.

סך אובדן הרבייה בבני אדם מסתכם בכ-50% ממספר ההתעברות, כאשר מוטציות כרומוזומליות וגנים משחקות תפקיד דומיננטי ביצירת האובדן.

עם רמה ראשונית גבוהה של היווצרות עוברים חריגים מבחינה כרומוזומלית, מתרחשת ברירה טבעית, שמטרתה לחסל נשאים של מוטציות כרומוזומליות. בבני אדם, יותר מ-95% מהמוטציות מתבטלות ברחם, ורק חלק קטן מהעוברים והעוברים עם חריגות כרומוזומליות שורדים עד לתקופה הפרינטלית.

מספר מחקרים פרוספקטיביים באוכלוסיות גדולות מצאו אנומליות כרומוזומליות באחד מכל 200 יילודים. בבדיקה מפורטת יותר, נתון זה אף גבוה יותר, ורק אחד מכל שלושה זוהים אנומליות אלו במהלך בדיקה קלינית.

פתולוגיה כרומוזומלית אנושית תלויה לא רק בעוצמת תהליך המוטציה, אלא גם ביעילות הברירה. עם הגיל, הברירה נחלשת, ולכן אצל הורים מבוגרים, אנומליות התפתחותיות שכיחות יותר.

ברוב המקרים, פתולוגיה כרומוזומלית מופיעה כתוצאה ממוטציה דה נובו בתאי הנבט של הורים עם סט כרומוזומלי תקין, כתוצאה מהפרעה מיוטית, או בתאי נבט כתוצאה מהפרעה מיטוטית.

ההשפעה הקטלנית של מוטציה המתרחשת לאחר ההשרשה גורמת להפסקת התפתחות העובר, וכתוצאה מכך להפלה.

כ-30% מהזיגוטות מתות עקב ההשפעה הקטלנית של המוטציה. הפרעות מיוטיות יכולות להיגרם על ידי גורמים רבים המשפיעים על הקריוטיפ העוברי: זיהום, קרינה, סכנות כימיות, תרופות, חוסר איזון הורמונלי, הזדקנות גמטות, פגמים בגנים השולטים במיוזה ובמיטוזה וכו'.

בסיבות כרומוזומליות להפלה רגילה, לעתים קרובות יותר מאשר בקרב הפרעות ספונטניות ספורדיות, נקבעות צורות כאלה של סידורים כרומוזומליים שאינם נובעים de novo, אלא עוברים בתורשה מההורים, כלומר ניתן לקבוע אותם על ידי הפרעות גנטיות.

אצל נשים עם הפלה רגילה, חריגות קריוטיפ מבניות משמעותיות מתרחשות פי 10 יותר מאשר באוכלוסייה ומהוות 2.4%.

האנומליות הכרומוזומליות הנפוצות ביותר הן טריזומיה, מונוזומיה, טריפלואידיה וטטרפלואידיה. טריפלואידיה וטטרפלואידיה (פוליפלואידיה) נגרמות בדרך כלל מהפריה על ידי שני תאי זרע או יותר או מהפרעה בפליטה של גופים קוטביים במהלך המיוזה. לעובר יש סט כרומוזומים הפלואידי נוסף (69 XXY, 69 XYY וכו'). פוליפלואידיה היא פתולוגיה גסה, שלרוב מסתיימת בהפסקת הריון.

טריזומיה או מונוזומיה היא תוצאה של אי-הפרדה של כרומוזומים במהלך הגמטוגנזה. עם מונוזומיה 45X0, 98% מההריונות מסתיימים בהפלה ורק 2% מסתיימים בלידה עם התפתחות תסמונת טרנר אצל הילד. אנומליה זו כמעט תמיד קטלנית לעובר האנושי, והישרדות קשורה לפסיפסיות.

הסיבה הציטוגנטית הנפוצה ביותר להפלות חוזרות היא טרנסלוקציה הדדית של מקטעי כרומוזום. נשאים של כרומוזומים חריגים (הטרוזיגוטים לטרנסלוקציה, אינוורסיה, פסיפס) הם תקינים מבחינה פנוטיפית, אך יש להם ירידה ביכולת הרבייה. הסוג הנפוץ ביותר של סטייה כרומוזומלית הוא טרנסלוקציה - שינויים מבניים בכרומוזומים, שבמהלכם מקטע כרומוזומלי נכלל במקום אחר של אותו כרומוזום או מועבר לכרומוזום אחר, או שמתרחשת החלפת מקטעים בין כרומוזומים הומולוגיים או לא הומולוגיים (טרנסלוקציה מאוזנת). שכיחות הטרנסלוקציה אצל בני זוג עם הפלה היא 2-10%, כלומר גבוהה משמעותית מאשר באוכלוסייה - 0.2%.

טרנסלוקציות מאוזנות יכולות לעבור מדור לדור על ידי נשאים פנוטיפית תקינים, מה שתורם להתרחשות של הפלות ספונטניות, אי פוריות או לידת ילדים עם אנומליות התפתחותיות.

עם 2 הפלות ספונטניות באנמנזה, 7% מהזוגות הנשואים סובלים משינויים כרומוזומליים מבניים. הנפוץ ביותר הוא טרנסלוקציה הדדית - כאשר מקטע של כרומוזום אחד מחליף מקום עם מקטע של כרומוזום לא הומולוגי. כתוצאה ממיוזה, ייתכן מספר לא מאוזן של כרומוזומים בגמטה (שכפול או חסר), כתוצאה מחוסר איזון זה מתרחשת הפלה או לידת עובר עם אנומליות התפתחותיות. הסיכון לאובדן הריון תלוי בספציפיות של הכרומוזום, בגודל אתר הטרנסלוקציה, במין ההורים עם הטרנסלוקציה וכו'. על פי גרדנר ר. ואחרים (1996), אם חוסר איזון כזה קיים אצל אחד ההורים, הסיכוי להפלה בהריון עוקב הוא 25-50%.

הסיבה העיקרית להפלה הרגלית היא טרנסלוקציה הדדית, וזיהויה דורש ניתוח של מקטעי כרומוזומים. במהלך בדיקה של 819 בני משפחות עם הפלות הרגליות, זוהו 83 אנומליות כרומוזומליות, שהנפוצות ביותר היו טרנסלוקציות רוברטסוניות (23), טרנסלוקציות הדדיות (27), היפוכים פריצנטריים (3) וכרומוזומי מין מוזאיקיים (10).

בנוסף לטרנסלוקציות, סוג נוסף של אנומליות כרומוזומיות נמצא אצל זוגות נשואים - אינברסיות הפוכות. אינברסיה היא סידור מבני תוך-כרומוזומלי, המלווה בהיפוך של 180 מעלות של כרומוזום או מקטע כרומוטיד. ההיפוך הנפוץ ביותר הוא הכרומוזום התשיעי. אין נקודת מבט מקובלת לגבי משמעות האינברסיות בהפסקת הריון. ישנם חוקרים הרואים בכך וריאנט נורמלי.

זוגות נשואים עם הפרעות במערכת הרבייה נמצאו עם הפרעות כגון "פסיפס" או שינויים "מינוריים" במורפולוגיה של הכרומוזומים, או אפילו "וריאנטים כרומוזומליים". כיום, הם מאוחדים על ידי מושג ה"פולימורפיזם". Karetnikova NA (1980) הראתה כי אצל בני זוג עם הפלה רגילה, שכיחות הווריאנטים הכרומוזומליים היא בממוצע 21.7%, כלומר גבוהה משמעותית מאשר באוכלוסייה. אין הכרח שאנומליות קריוטיפ יכללו תמיד הפרות גסות. נוכחות של וריאנטים C של הטרוכרומטין, זרועות קצרות של כרומוזומים אקרוצנטריים, היצרויות משניות על כרומוזומים 1, 9, 16, אזורי לוויין של S וחוטי לוויין h של כרומוזומים אקרוצנטריים, גודל כרומוזום Y - אצל ההורים תורמים לעלייה בסיכון לסידורים כרומוזומליים, שבגללם עולה שכיחות הפרעות הרבייה ואנומליות התפתחותיות.

אין קונצנזוס לגבי משמעות הפולימורפיזם הכרומוזומלי באובדן הריון, אך בדיקה מפורטת יותר של פרטים עם "וריאנטים כרומוזומליים" הראתה כי שכיחות ההפלות, לידות מתות ולידת ילדים עם אנומליות התפתחותיות גבוהה בהרבה מאשר באוכלוסייה. כפי שהראו מחקרינו, ישנם בני זוג רבים במיוחד עם "וריאנטים קריוטיפ" בהפלות בשלב מוקדם של ההריון.

כאשר מועברים מנשאים פנוטיפיים תקינים ומאוזנים גנטית, וריאנטים כרומוזומליים מופיעים בתדירות נמוכה יחסית, אך באופן בלתי נמנע מובילים להיווצרות סידורים מחדש כרומוזומליים בגמטוגנזה שלהם, מה שמביא לחוסר איזון גנטי בעובר ולסיכון מוגבר לצאצאים חריגים. יש להתייחס לוריאנטים כרומוזומליים מינוריים כעומס כרומוזומלי שעשוי להיות אחראי להפלה.

ככל הנראה, עם פענוח הגנום האנושי ניתן יהיה לזהות את המשמעות של צורות קלות כאלה של הפרעות קריוטיפ עבור בני אדם.

אם לבני הזוג יש היסטוריה של יותר משתי הפלות ספונטניות, יש צורך בייעוץ גנטי רפואי, הכולל מחקר גנאלוגי תוך התייחסות להיסטוריה המשפחתית של שני בני הזוג, הכולל בניתוח זה לא רק הפלות, אלא גם את כל מקרי הלידות המתות, פיגור בגדילה תוך רחמית, אנומליות מולדות, פיגור שכלי, ובעיות פוריות.

שנית, יש צורך בבדיקות ציטוגנטיות של בני הזוג וייעוץ, הכוללות:

1. הסבר על מה שנמצא אצל בני הזוג (גניאולוגיה + ציטוגנטיקה);
2. הערכת מידת הסיכון להפלות נוספות או ללידת ילד עם הפרעות התפתחותיות;
3. הסבר על הצורך באבחון טרום לידתי בהריונות הבאים; האפשרות לתרום ביצית או זרע אם מתגלה פתולוגיה חמורה אצל בני הזוג; הסיכויים שלא יהיה ילד במשפחה זו וכו'.

שלישית, אם אפשר, בדיקות ציטוגנטיות של הפלות, כל מקרי לידות שקטות ותמותת יילודים.

כנראה, עד שהגנום האנושי יפוענח במלואו, קשה לדמיין מה קיצור או הארכה של זרועות הכרומוזום נותנים לגנום. אבל בתהליך המיוזה, כאשר הכרומוזומים מתפצלים ומאוחר יותר בתהליך היווצרות הגנום של אדם חדש, שינויים קטנים ולא ברורים אלה יכולים למלא תפקיד שלילי. לא ראינו אחוז כה גבוה של חריגות קריוטיפ, אפילו בצורה של "וריאנט" של הנורמה, אצל חולות עם אובדן הריון מאוחר.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]