"עור ממזרק": דיו ביולוגי "גרגירי" דו-פאזי הדפיס את הדרמיס והשתיל אותו

מדענים משוודיה הציגו את הדיו הביולוגי µInk להדפסה ביולוגית תלת-ממדית של הדרמיס: זהו הידרוג'ל גרגירי דו-פאזי המבוסס על מיקרוסקופיות ג'לטין נקבוביות שעליהן "נטועים" פיברובלסטים עוריים אנושיים בתוספת מטריצה של חומצה היאלורונית. התערובת מתנהגת כמו נוזל תחת לחץ בתוך מזרק/נחיר מדפסת ויוצרת ג'ל שוב בפצע - זו הסיבה שעיתונאים כינו אותה "עור במזרק". בניסויים על עכברים, מבנים מודפסים בעלי צפיפות תאים גבוהה מאוד שרדו, בנו במהירות מטריצה חוץ-תאית, גידלו כלי דם והשתלבו עם רקמות תוך 28 ימים. העבודה פורסמה ב- Advanced Healthcare Materials.

רֶקַע

• מדוע תחליפי העור הנוכחיים רחוקים מלהיות "דרמיס אמיתי". הסטנדרט הקליני לפצעים גדולים וכוויות הוא שתלים עצמיים בעובי מפוצל (STSG) ו/או תבניות עור (למשל אינטגרה). הם מצילים חיים וסוגרים את הפגם, אך לעתים קרובות משאירים צלקות וקווסטרציות, במיוחד עם מתלים דקים; איכות הצלקת תלויה במידה רבה בשיעור "הדרמיס העמוק" בשתל. אפילו מתלים "רשתיים", הנוחים לכיסוי שטחים גדולים, מייצרים צלקות מורגשות יותר עקב ריפוי דרך תאי הרשת. תבניות עור מסייעות ביצירת "ניאודרם", אך נותרות א-תאיות, דורשות שלבים ואינן פותרות את בעיית החוסר בתאים/כלי דם עצמיים בשבועות הראשונים.
• מדוע הדפסה ביולוגית תלת-ממדית של העור היא צעד הגיוני הבא, אך היא מתעכבת על ידי דיו ביולוגי. הדפסה מאפשרת להניח תאים וחומרים בצורה ממוקדת, אך הידרוג'לים הומוגניים קלאסיים נופלים ל"מזלג":
  • נוזליים מדי - הם מתפשטים ואינם שומרים על צורתם; נוקשים מדי - הם לוחצים על התאים, מפריעים לחדירת כלי הדם ואינם מאפשרים הדפסה של צפיפות תאים גבוהה. בנוסף, עדיין קשה לשחזר מבנים אדנקסליים (זקיקי שיער וכו'). אנו זקוקים לדיו ביולוגי שזורם תחת לחץ הזרבובית ואז "מתאסף" באופן מיידי למסה נקבובית יציבה ואינו הורג תאים בגזירה.
• מהם דיו ביולוגי גרגירי (מיקרוג'ל, "תקוע") ומדוע הם מתאימים לדרמיס? אלו הם חלקיקי מיקרוג'ל "דחוסים" שמתנהגים כמו מוצק במנוחה וכנוזל תחת גזירה (דילול גזירה) - אידיאליים להדפסה באמצעות מזרקים/שיחול והזרקות. לאחר היישום, החוט שומר על צורתו, ומשאיר נקבוביות בין-גרגיריות לגדילת כלי דם; ניתן גם "לקשר" את התערובת עם חומרים כימיים רכה. סוג חומרים זה הפך לבסיס להדפסת רקמות רכות בשנים האחרונות.
• הרעיון של µInk בקצרה. המחברים שילבו שתי שכבות של הבעיה - תאים ומטריצה: הם שתלו פיברובלסטים עוריים אנושיים על גבי מיקרוסקופיות ג'לטין נקבוביות ("חרוזים" ביו-תואמים הדומים בכימיה לקולגן), ולאחר מכן "הדביקו" את הגרגירים יחד עם מטריצה היאלורונית באמצעות כימיה של קליק ללא נחושת. התוצאה הייתה דיו ביולוגי "נוזל תחת לחץ - מוצק במנוחה" המאפשר צפיפות תאים גבוהה במיוחד, הדפסה/הזרקה וגיוס מהיר של מטריצה חוץ-תאית שכבר נמצאת באתר. המבנים השתרשו והתפתחו לכלי הדם בעכברים תוך 28 ימים.
• כיצד גישה זו מטפלת ב"נקודות הכאב" של המרפאה.
  1. מהירות ולוגיסטיקה: במקום טיפוח ארוך של מקבילת רקמה, יש הכנה מהירה של "גרגירים חיים" והחדרת "עור ממזרק" ישירות לפצע או הדפסה בצורת הפגם.
  2. ביולוגיה: תאיות גבוהה + ארכיטקטורה נקבובית → שקיעת ECM טובה יותר וניאואנגיוגנזה - המפתח להפחתת צלקות ודרמיס אלסטי.
  3. תאימות לאוטולוגיה: פיברובלסטים מתקבלים בקלות מביופסיה קטנה; ג'לטין/HA הם רכיבים מוכרים לעור.
• היכן נותרו הפערים. כל זה עדיין טרום-קליני בעכברים; מעבר לטיפול בחולים דורש מודלים של עור בעובי מלא, מעקב ארוך טווח, הדפסה משותפת עם קרטינוציטים/אנדותל, סטנדרטיזציה של GMP והוכחה שהטכנולוגיה אכן מפחיתה צלקות ומשפרת את התפקוד בהשוואה לסטנדרט.
• מדוע חדשות אלו חשובות כרגע. על רקע המגבלות המתמשכות של STSG/תבניות והבשלות של מחלקת הדיו הביולוגי הגרנולי, µInk מדגים הרכבה מעשית: "נשאי מיקרוג'ל + מטריצת קשירה רכה + מינונים גבוהים של תאים אוטולוגיים". זה הופך את התרחיש של שחזור עורי מהיר וצפוף תאים ללא שלבי "אינקובטור" ארוכים למציאותי יותר.

למה זה הכרחי?

החלפות עור קלאסיות לרוב משאירות צלקת: יש להן מעט תאים, הן גדלות יחד בצורה גרועה ומייצרות מטריצה עורית "תקינה" חלשה. וגידול דרמיס עבה ומורכב כולו בתוך צלחת הוא ארוך וקשה. המחברים מציעים דרך אחרת: להרכיב במהירות "לבנים" מהפיברובלסטים של המטופל עצמו, לשתול אותן על מיקרוסקופיות נקבוביות, ולהזריק/להדפיס אותן ישירות לאזור הפגום, שם הגוף עצמו ישלים את הדרמיס המלא.

כיצד פועל דיו ביולוגי של µInk

• שלב 1: "גרגירים חיים". מיקרוסקופיות ג'לטין נקבוביות (חרוזים זעירים במהותם, דומים כימית לקולגן עור) עליהן מתרבים פיברובלסטים עוריים אנושיים ראשוניים בביו-ריאקטור.
• שלב 2: "ג'ל קשירה". תמיסת חומצה היאלורונית המדביקה את הגרגירים יחד באמצעות כימיה של קליק ללא נחושת.
• ריאולוגיה. התוצאה היא הידרוג'ל גרגירי מדלל גזירה: הוא זורם תחת לחץ ושומר על צורתו במנוחה, מה שאומר שהוא מתאים הן ליישום במזרק והן להדפסה תלת-ממדית.

מה הראו הניסויים

• הדפסה וכדאיות: מיני-טלאים יציבים עם צפיפות תאים גבוהה במיוחד הודפסו מ-µInk; הכדאיות והפנוטיפ של הפיברובלסטים נשמרו.
• In vivo (עכברים): מבנים שהושתלו תת-עוריים במשך 28 ימים
  - גדלו בכלי דם,
  - הדגימו שיפוץ הידרוג'ל,
  - וצברו ECM עורי (פיברובלסטים המשיכו להתחלק ולתפקד), דבר המצביע על אינטגרציה של רקמות.
• תרגול יישום. ניתן להחדיר את החומר באמצעות מחט ישירות לתוך הפצע - "עור במזרק" - או להדפיס שכבה/צורה עבור פגם ספציפי.

למה זה חשוב?

• מהירות וצפיפות. זמן הוא קריטי לכוויות ופצעים כרוניים. µInk מאפשר לך לעקוף מחזורים ארוכים של צמיחת רקמות "בנפח" ולהכניס מיד תאים פעילים רבים למקום בו הם נחוצים.
• ביולוגיה קרובה יותר לנורמלית. התאיות הגבוהה והארכיטקטורה הנקבובית של המיקרוספרות מעודדות ייצור מטריצה ונאווסקולריזציה, שני מפתחות לריפוי ללא צלקות וגמישות.
• לוגיסטיקה של המרפאה. הקונספט משתלב היטב עם הגישה האוטולוגית: לקיחת ביופסיה קטנה של העור → ריבוי מהיר של פיברובלסטים על גבי מיקרוסקופים → הדפסת שתל לפצע המטופל.

במה זה שונה מה"הידרוג'לים עם תאים" הרגילים?

הידרוג'לים "הומוגניים" קונבנציונליים הם נוזליים מדי (מפושטים) או נוקשים מדי (לוחצים על תאים, מפריעים לגדילת כלי הדם). הארכיטקטורה הגרנולרית מספקת נקבוביות ונתיבים לכלי הדם, ו"דו-פאזית" - גם יציבות מכנית וגם יכולת הזרקה. בנוסף, נשאי ג'לטין מתכלים ביולוגית ו"מוכרים" לרקמות.

מגבלות ומה הלאה

עד כה זה טרום-קליני (עכברים, כיסים תת עוריים; מסגרת זמן - 4 שבועות). קדימה:

• פגמי עור בעובי מלא ומעקבים ארוכים יותר;
• בדיקות קרטינוציטים/תאי אנדותל ובדיקות משולבות לעור בעובי מלא;
• מעבר לתאים אוטולוגיים של המטופל ומודל של כוויות/פצעים כרוניים;
• קנה מידה עבור **ייצור GMP** (ביוריאקטורים, סטריליות, בקרת קליקים).

מקור: Shamasha R. et al. ביו-דיו גרגירי דו-פאזי לייצור ביולוגי של מבנים בעלי צפיפות תאים גבוהה לצורך התחדשות עורית, חומרי בריאות מתקדמים, באינטרנט 12 ביוני 2025 https://doi.org/10.1002/adhm.202501430