תאי גזע נגד תסמונת דאון ומחלת אלצהיימר: מטרות נפוצות וגישות מותאמות אישית

מדענים מארגון Tohoku Medical Megabank באוניברסיטת טוהוקו (יפן) פרסמו סקירה מקיפה של גישות תאי גזע עכשוויות ומבטיחות לטיפול בתסמונת דאון (DS) ובמחלת אלצהיימר (AD) במחקר ובטיפול בתאי גזע. למרות האטיולוגיות השונות שלהן - טריזומיה 21 בתסמונת דאון והצטברות תלוית גיל של β-עמילואיד וטאו פתולוגיית AD - שתי המחלות מאופיינות במנגנונים דומים של נוירואינפלמציה, עקה חמצונית ואובדן קשרים סינפטיים, מה שהופך אותן למטרות פוטנציאליות לטיפולים תאיים.

מקורות של תאי גזע והפוטנציאל שלהם

• תאי גזע עצביים (NSCs). הם מסוגלים להתמיין לנוירונים ואסטרוציטים חדשים. במודלים פרה-קליניים של סוכרת ומחלת אלצהיימר, השתלת NSC הביאה ל...

  • שחזור מספר הנוירונים בהיפוקמפוס,
  • שיפור למידה וזיכרון (שיפור ביצועים במבחני מבוך),
  • הפחתת רמת הציטוקינים הפרו-דלקתיים (TNF-α, IL-1β) ב-40-60%.

• תאי גזע מזנכימליים (MSCs). באמצעות הפרשת גורמים טרופיים (BDNF, GDNF) ואקסוזומים, מפחיתים נוירו-דלקת ומגרים נוירוגנזה אנדוגנית. במודלים של חולי אלצהיימר, הם אישרו

  • הפחתה של פלאקי עמילואיד ב-30-50%,
  • שחזור צפיפות סינפטית (PSD95, סינפטופיזין).

• תאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים (iPSCs). הם נגזרים מתאים של חולים עם סוכרת או אלצהיימר, ומאפשרים מידול מחלות בהתאמה אישית, בדיקת התערבויות טיפוליות, וייתכן גם יצירת השתלות אוטו-תואמות.

• תאי גזע עובריים (ESCs): עם הפלסטיות הגבוהה ביותר, הם נותרים מקור מפתח למחקר בסיסי, אם כי השימוש הקליני שלהם מוגבל על ידי סטנדרטים אתיים.

מנגנונים טיפוליים כלליים

1. פעילות אנטי-עמילואידוגנית. תאי MSC ו-NSC מגרים מיקרוגליה ואסטרוציטים לבלוע β-עמילואיד, ובכך מאיצים את סילוקו מהפרנכימה.
2. אפנון נוירו-דלקת. גורמים המופרשים מ-MSC מפחיתים את הפעלת האסטרוציטים הדלקתיים NLRP3 ומדכאים את נדידת האסטרוציטים הפרו-דלקתיים (פנוטיפ A1).
3. גירוי של נוירוגנזה אנדוגנית. NSC וגורמי גדילה מ- MSC מפעילים אבות נוירונים רזרבית באזור התת-חדרי ובהיפוקמפוס.
4. השפעה נוגדת חמצון. אקסוזומים של MSC נושאים miRNA וחלבונים המגבירים את הביטוי של גנים נוגדי חמצון (NRF2, SOD2).

שלבי התפתחות קלינית

• מחלת אלצהיימר.

  • ניסויים קליניים בשלבים מוקדמים I/II של MSC ו-NSC נמשכים, וכבר צוינו הדברים הבאים:

    • מגמה של שיפור במבחנים הקוגניטיביים MMSE ו-ADAS-Cog ב-10-15% לאחר 6 חודשים,
    • ירידה ברמת p-tau ו-β-עמילואיד בנוזל השדרה.

• תסמונת דאון.

  • עד כה, באופן מוגבל למחקרים פרה-קליניים במודלים של עכברים, תאי NSC מושתלים משפרים את הביצועים הקוגניטיביים ומפחיתים היפרפלזיה של המיקרוגליה.
  • מחקרי הפיילוט הקליניים הראשונים של מתן MSC מתוכננים להעריך את הבטיחות וההשפעה על תפקודים נוירולוגיים.

אתגרים מרכזיים וכיוונים עתידיים

• סוגיות אתיות ורגולטוריות בשימוש ב-ESC ו-iPSC.
• סיכון לגידולים ודחייה חיסונית, במיוחד עם ESC.
• סטנדרטיזציה של פרוטוקולים: מינון, דרך מתן (תוך-מוחי, תוך-תקלי), זמן התערבות אופטימלי.
• התאמה אישית של הטיפול: שילוב המידע הגנטי של המטופל (למשל, גנוטיפ APOE במחלת אלצהיימר) וסוג תאי הגזע לקבלת יעילות מרבית.
• גישות משולבות: שילוב השתלות תאים עם חיסון β-עמילואיד או מעכבי τ-חלבון קינאז.

הסקירה מדגישה כי בעוד שתסמונת דאון ומחלת אלצהיימר שונות זה מזה בגורמן, מנגנוני הניוון הנוירו-דגנרטיביים שלהן חופפים, ותאי גזע מתפתחים ככלי רב-תכליתי לוויסותן. "המעבר משלב פרה-קליני לשלב הקליני ידרוש מאמץ מרוכז מצד מדעני מוח, גנטיקאים ואתיקה", מסכמים המחברים. "אך הפוטנציאל לשנות את מהלך המחלות הללו הוא עצום".