תרופות נגד השמנת יתר עומדות למבחן: כיצד תרופות לירידה במשקל משפיעות על העצמות

סקירה ביקורתית חדשה שפורסמה בכתב העת Diabetes, Obesity and Metabolism מסכמת את הראיות הנוכחיות בנוגע להשפעות של תרופות מובילות נגד השמנת יתר על חילוף החומרים של העצם אצל אנשים הסובלים מעודף משקל או השמנת יתר. המחברים מציינים כי יחד עם אובדן מסת השומן, גם רקמת שריר ועצם אובדת באופן בלתי נמנע במהלך הירידה במשקל, מה שהופך את חקר השפעות התרופות נגד השמנת יתר על בריאות השלד לרלוונטי במיוחד.

רקע ומשמעות הבעיה

טיפול תרופתי בהשמנת יתר עשה התקדמות משמעותית בשנים האחרונות עם פיתוח תרופות יעילות ביותר, אך יחד עם הירידה במסת השומן, רקמת השריר והעצם נפגעות בהכרח. אובדן עצם מגביר את הסיכון לאוסטאופניה ולשברים, דבר הרלוונטי במיוחד עבור אנשים הסובלים מהשמנת יתר המבקשים ירידה במשקל לטווח ארוך. מטרת הסקירה החדשה היא להעריך באופן ביקורתי את הנתונים הזמינים על השפעות התרופות העיקריות נגד השמנת יתר על חילוף החומרים של העצם, כולל סמני תחלופת עצם (BTM), צפיפות מינרלים בעצם (BMD) וסיכון לשברים.

1. אגוניסטים של GLP-1R

אגוניסטים של קולטן פפטיד דמוי גלוקגון 1 (GLP-1R), כולל לירוגלוטיד וסמהגלוטיד, מגרים אוסטאובלסטים ומפחיתים את פעילות האוסטאוקלסטים במחקרים פרה-קליניים, ובכך עשויים להגן על העצם. עם זאת, בניסויים קליניים, סמני תחלופת עצם וצפיפות העצם (BMD) הם בדרך כלל ניטרליים או מופחתים רק במעט, ושינויים אלה אינם מגיעים לרמות משמעותיות קלינית. מטא-אנליזות וניסויים מבוקרים אקראיים לא מצאו עלייה מובהקת סטטיסטית בסיכון לשברים עם מינונים טיפוליים של אגוניסטים של GLP-1R.

2. אנלוגים כפולים ומשולשים של אינקרטין

שילובים חדשניים של אגוניסטים של קולטני אינקרטין הראו השפעות חיוביות פוטנציאליות על רקמת העצם במודלים פרה-קליניים.

• אגוניסטים של GLP-1R/GIPR (טיזפטיד) ואגוניסטים של GLP-1R/GCGR מגרים היווצרות אוסטאובלסטים ומעכבים ספיגת עצם, כפי שאושר במחקרים במודלים של בעלי חיים של השמנת יתר.
• אגוניסטים משולשים (GLP-1R/GIPR/GCGR) מראים גם הם איזון חיובי בין השפעות אנטי-קטבוליות ואנבוליות על רקמת העצם בנתונים פרה-קליניים, אך חסרים כיום נתונים קליניים על ההשפעה על צפיפות העצם (BMD) וסיכון לשברים.

3. אנלוגים של אמילין

מחקרים פרה-קליניים ראשוניים של אנלוגים של אמילין (למשל, פרמלינטייד) מראים גירוי של אוסטאוגנזה ודיכוי ספיגת עצם בתרביות תאים ובמודלים של מכרסמים. מחקרים קליניים על השפעת תרופות אמילין על מסת העצם עדיין אינם זמינים, דבר הדורש מחקר נוסף.

4. אנטגוניסטים של קולטן אקטיבין מסוג II (ActRII)

חוסמי ActRII (למשל, bimagrumab) הם קבוצה מבטיחה במיוחד - הם לא רק מקדמים ירידה בשומן, אלא גם משמרים או אף מגדילים את מסת השריר והעצם. במחקרים פרה-קליניים בעכברים, השילוב של אנטגוניסט ActRII וסמהגלוטיד הביא לירידה משמעותית במשקל ולעלייה בו זמנית במסת שריר ללא אובדן צפיפות העצם (BMD). ממצאים אלה הופכים את מעכבי ActRII להשלמה מבטיחה לתרופות אינקרטין כדי למזער תופעות לוואי שלדיות.

5. קבוצות תרופות אחרות

• קולטני אופיואידים וסטמלנוטיד: כמעט ואין נתונים על ההשפעות על רקמת העצם, דבר שאינו מאפשר הערכת בטיחות השלד.
• שילוב פנטרמין/טופירמט: בהתבסס על שיקולים מכניסטיים ונתונים מוגבלים, מוצעת השפעה שלילית על צפיפות השומן (BMD) ועלייה בפעילות האוסטאוקלסטית, אך אין מחקרים קליניים ספציפיים זמינים.
• אורליסטט: נתונים קליניים מוגבלים מאוד מצביעים על השפעה ניטרלית על סמני תחלופת עצם וצפיפות העצם (BMD), אך מחקרים אקראיים ארוכי טווח אינם בעלי עוצמה מספקת להסקת מסקנות חד משמעיות.

ממצאים קליניים והמלצות

1. ניטור בריאות העצם: עבור כל החולים המתחילים טיפול נגד השמנת יתר, במיוחד לטווח ארוך, יש להעריך באופן קבוע את צפיפות העצם (BMD) ואת סמני תחלופת העצם (BTM).
2. אופטימיזציה של הטיפול: בנוכחות סיכון לאוסטאופניה וגורמי סיכון לשברים, מומלץ לשקול שילובים של אנטגוניסטים של ActRII עם תרופות אינקרטין או להוסיף טיפול אוסטאופוטקטיבי ספציפי (ביספוספונטים, דנוסומאב).
3. מחקר נוסף: יש צורך בניסויים קליניים רב-מרכזיים בני 2-3 שנים לפחות כדי להעריך את ההשפעות של אינקרטין כפול ומשולש, אנלוגים של אמילין וחוסמי ActRII על נקודת המפנה ודינמיקת צפיפות המינרלית (BMD) לטווח ארוך.

להלן ההערות וההמלצות העיקריות של מחברי הסקירה:

• פרופ' א.ד. אנסטסילאקיס (מחבר ראשי):
  "ניטור פרמטרים של מטבוליזם עצם וצפיפות מינרלים בעצם צריך להיות חלק בלתי נפרד מתוכניות ירידה במשקל תרופתיות. אנו ממליצים שרופאים יעריכו את צפיפות המינרלים בעצם לפני תחילת הטיפול ויחזרו על ההערכה לפחות פעם בשנה בחולים בסיכון גבוה לשבר."

• פרופ' חבר EV מריניס:
  "למרות שנתונים פרה-קליניים על אגוניסטים כפולים ומשולשים של אינקרטין נראים מעודדים מאוד, אנו זקוקים לניסויים קליניים ארוכי טווח כדי לאשר את בטיחותם עבור השלד ולהבין את מנגנוני האינטראקציה עם תאי עצם."

• פרופ' ק.ל. פיליפס:
  "חוסמי ActRII מייצגים גישה מהפכנית: הפחתה בו זמנית של מסת השומן תוך שימור רקמת שריר ועצם. בניסויים שלנו בבעלי חיים, שילוב תרופות אלו עם סמגלוטיד הניב תוצאות מרשימות - אנו מקווים לראות השפעות דומות בקליניקה."

• פרופ' חבר מ.ג. רחמן:
  "היעדר נתונים על סטמלנוטיד ואנטיגוניסטים לקולטן אופיואידים הוא נקודה עיוורת בתמונה שלנו. אנו מעודדים עמיתים לערוך מחקרים מיוחדים כדי לקבוע האם הגיוני לכלול תרופות אלו באלגוריתמים טיפוליים עבור חולים בסיכון לאוסטאופניה."

• פרופ' פי.איי סמירנוב:
  "חשוב לזכור את הגישה המקיפה: ירידה במשקל יעילה רק בשילוב עם ניטור על ידי אנדוקרינולוג, תזונאי ומומחה למטבוליזם של עצם. רק בדרך זו נוכל למזער תופעות לוואי ולהבטיח בריאותם ארוכת הטווח של המטופלים."

לפיכך, למרות ההשפעה הנייטרלית או השלילית במקצת של רוב התרופות החדשות נגד השמנת יתר על רקמת העצם, בחירה וניטור נכונים של שילובים יכולים להפחית משמעותית את הסיכון לסיבוכים שלדיים בחולים הסובלים מהשמנת יתר.