תרופה ישנה, טריק חיסוני חדש: בנזטרופין 'מלמד' מקרופאגים למחוץ שחפת

מדענים מצאו השפעה אנטיבקטריאלית בלתי צפויה בבנזטרופין, תרופה ותיקה לטיפול בתסמיני מחלת פרקינסון. היא אינה הורגת את חיידקי השחפת ישירות, אלא מחברת מחדש את המקרופאגים של המארח דרך קולטן היסטמין H1, מה שהופך את החיידקים לפחות מסוגלים לשרוד בתוך התאים. בעכברים עם שחפת בתרסיס, בנזטרופין דרך הפה הפחית את עומס החיידקים בריאות בעד 70%; במודל של מורסות עור של סלמונלה, הזרקה מקומית הפחיתה את גודל הנגע ב-71% והפחיתה את מספר החיידקים בכ-לוגריתם. העבודה פורסמה ב- npj Antimicrobials and Resistance.

רֶקַע

בשנת 2023, ארגון הבריאות העולמי תיעד כ-8.2 מיליון אבחונים חדשים וכ-1.25 מיליון מקרי מוות - שחפת היא שוב הגורם הזיהומי העיקרי. כאב מיוחד הוא צורות עמידות לתרופות (MDR/RR-TB), שבהן הטיפול ארוך, רעיל ולעתים קרובות אינו זמין. עובדה זו דוחפת אסטרטגיות המחזקות את חסינות המארח, במקום לפגוע רק במיקובקטריה.

• מהו טיפול מכוון מארח (HDT) עבור שחפת? אלו הן תוספות למשטר הטיפול הסטנדרטי המכוונות לתאי מארח: הן משפרות את מנגנוני החיידקים של המקרופאג', מפעילות אוטופגיה/החמצת פגוזומים, מדכאות דלקת הרסנית ועוזרות לתקן רקמת ריאה. יתרונן הוא סיכון נמוך יותר לעמידות והשפעה על מספר מסלולים בו זמנית. בין התרופות המועמדות נמנות מטפורמין, סטטינים, אימטיניב, ויטמין D, ותרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs); חלקן כבר הגיעו לניסויים קליניים מוקדמים.
• מקרופאג כ"שדה קרב". M. tuberculosis חי בתוך המקרופאג, וחוסם את החמצת הפגוזומים, תגובת ROS ואת האיחוי עם ליזוזומים. ישנן עדויות לכך שהחיידק משתמש במסלול ההיסטמין של המארח: הפעלת קולטן H1 (HRH1) על מקרופאגים מעכבת ROS תלויי NOX2 ומאטה את החמצת הגידול, מה שמקל על הישרדות Mtb (איתות GRK2-p38MAPK). משמעות הדבר היא שחסימת HRH1 היא מטרה הגיונית של HDT.
• מדוע בנזטרופין היה מעניין. זוהי תרופה אנטי-פרקינסונית ותיקה בעלת פעילות אנטי-מוסקרינית ואנטי-היסטמינית; הפרופיל שלה מאפשר לה לעכב את HRH1 ובמקביל נחקר בטיחותה/פרמקוקינטיקה - כלומר מועמד למיקום מחדש. (תכונות אלו מתוארות במקורות פרמקולוגיים.)
• האם ישנם תקדימים להצלחה של טיפול ב-HDT בשחפת? ישנם סימנים לכך, אך התמונה מעורבת. לדוגמה, בניסוי קליני אקראי (RCT), מטפורמין לא האיץ עיקור כיח, אך הוא הפחית דלקת מוגזמת ושיפר את הדינמיקה של קרני רנטגן - כלומר, הוא השפיע על "איכות" ההחלמה. באשר לסטטינים, ישנן עדויות פרה-קליניות משכנעות (אוטופגיה דרך AMPK-mTOR-TFEB), אך עד כה ישנן מעט עדויות קליניות. זה קובע ציפיות ריאליות: טיפול ב-HDT אינו תחליף לאנטיביוטיקה, אלא אדג'ובנט עם סיכוי לשפר את התוצאות.
• מה שנותר לא פתור ב-HDT. יש צורך בתשובות לגבי מינון ומתן (האם הריכוז במקרופאגים האלוואולריים מספיק), בטיחות בקורסים ארוכים, אינטראקציות בין תרופתיות עם תרופות נוגדות שחפת, ונקודות סיום מתאימות (לא רק CFU, אלא גם שיקום תפקודי ריאות והפחתת נזק לאחר שחפת).
• כיצד עבודה חדשה זו תורמת לתחום? היא מוסיפה טיעון מכניסטי ותומכת in vivo עבור HDT המכוון HRH1: היא מראה שעיכוב פרמקולוגי של H1 במקרופאגים מגביר את החמצת הפגוזומים ומגביל את צמיחת Mtb, בעוד שהתרופה הפומית מפחיתה את העומס החיידקי בריאות עכברים. זה פותח את הדרך ל: (1) ניסויים קליניים קטנים של בנזטרופין אדג'ובנטי/אנלוגים סלקטיביים ל-HRH1 שלו, (2) חיפוש אחר סמנים ביולוגיים של תגובה (פעילות ציר HRH1 במונוציטים, חומציות פגוזומים), (3) הערכה מדוקדקת של פרופיל תופעות הלוואי תוך התחשבות בהשפעה האנטיכולינרגית.

מה בדיוק הם עשו?

• בוצע סינון תפוקה גבוהה של ספריית COVID Box (MMV) על מקרופאגים נגועים ב- Mycobacterium tuberculosis (Mtb). בין התרופות ש"פגעו במטרה" היו מספר תרופות ידועות - ובנזטרופין בלטה משום שפעלה בתוך התאים, אך לא פעלה במרק כנגד Mtb (עד 100 מיקרומולר), כלומר מדובר בטיפול מכוון מארח (HDT), המכוון למנגנוני המארח.
• פעילות בנזטרופין במקרופאגים אנושיים ועכברים אושרה; IC₅₀ היה ~15 מיקרומולר (THP-1) ו-4 מיקרומולר (RAW264.7). מבחינת הדינמיקה בתוך התאים, התרופה פעלה באופן בקטריוסטטי - היא ריסנה את הרבייה של Mtb, אך לא "דיכאה אותו" באופן מיידי.
• במודל עכבר של שחפת (זיהום אירוסולי במינון נמוך), טיפול בן שבועיים בבנזטרופין (10-20 מ"ג/ק"ג דרך הפה) הפחית את כמות ה-CFU הריאה; מינון של 20 מ"ג/ק"ג נתן הפחתה של כ-70% - בהשוואה לריפמפין 10 מ"ג/ק"ג (כ-80%). לא נצפתה השפעה משמעותית על הכבד/הטחול; גם במודל זה לא נצפתה סינרגיה עם ריפמפין.
• במודל מורסה של סלמונלה טיפימוריום, זריקה מקומית אחת של בנזטרופין (5 מ"ג/ק"ג) הפחיתה את קוטר הנגע ב-71% והפחיתה את עומס החיידקים בכלוג אחד; גם הסימנים הקליניים של המחלה הופחתו.

איך זה עובד

המפתח הוא שבנזטרופין חוסם את קולטן ההיסטמין H1 (HRH1) על מקרופאגים. בשחפת, היסטמין ו-HRH1, על פי נתוני המחברים ומחקרים קודמים, מחלישים את מנגנוני ההגנה של התא. אם HRH1 מעוכב (עם בנזטרופין או האנטי-היסטמין הקלאסי פירילאמין, או שגן HRH1 CRISPR/siRNA כבוי), אז פגוזומים עם Mtb חומציים יותר, והמיקובקטריום שורד גרוע יותר. לפיכך, בנזטרופין מפחית בעקיפין את הצמיחה התוך-תאית של Mtb - דרך המארח, ולא על ידי תקיפה ישירה של החיידק.

למה זה חשוב?

• סוג חדש של מטרות. לגישות HDT (ממוקדות מארח) יש פוטנציאל לייצר פחות עמידות מאשר אנטיביוטיקה ישירה ועשויות לשפר את משטרי הטיפול הסטנדרטיים, במיוחד בשחפת עמידה לתרופות מרובות.
• שינוי מיקום מזרז את הדרך למרפאה. בנזטרופין ידוע מאז שנות ה-50: יש לו נתוני פרמקוקינטיקה ובטיחות. בעכברים, מתן דרך הפה עבד ללא רעילות נראית לעין במינונים שנבדקו - זהו טיעון "למען" מחקר נוסף. (המקבילה המשוערת בבני אדם עשויה להיות גבוהה יותר מהמינונים ה"פרקינסוניים" הרגילים - זה נותר להיבדק.)
• לא רק שחפת. ההשפעה כנגד סלמונלה במורסה מרמזת כי אפנון HRH1 עשוי לסייע בזיהומים חיידקיים תוך תאיים אחרים.

פרטים חשובים ומגבלות

• בתרבית מרק של Mtb, בנזטרופין כמעט ואינו פעיל (עד 100 מיקרומולר) - כלומר, הוא אינו תחליף לאנטיביוטיקה, אלא מועמד לתוספת (או למצבים קליניים מיוחדים), כלומר כ-HDT.
• במודל עכבר, לא נצפתה סינרגיה עם ריפמפיצין, כנראה עקב מינון, תזמון או ספציפיות לאיברים. אין בכך כדי לשלול את היתרון של שילובים במשטרי טיפול אחרים, אך נדרש תכנון ניסוי נפרד.
• הדרך למטופל עוברת דרך הפרמקולוגיה של HRH1: יש צורך להבהיר את תלות המינון, החדירות לרקמת הריאה, פרופיל תופעות הלוואי, וכנראה, לפתח אנלוגים סלקטיביים של בנזטרופין HRH1 עם חדירה נמוכה יותר למערכת העצבים המרכזית (כדי להפחית השפעות אנטיכולינרגיות/דופמין). המחברים כבר תיארו את ההתפתחויות הראשונות במבנה-פעילות.

מה הלאה?

• שלב I/IIa: בטיחות ופרמקודינמיקה (סמנים ביולוגיים של הפעלת מקרופאגים, חומציות פגוזומים) בחולי שחפת, אפשרויות - תוספת לטיפול סטנדרטי.
• סמני תגובה: ביטוי/תפקוד HRH1 במונוציטים/מקרופאגים, דינמיקת עומס חיידקי תוך תאי המבוססת על טביעות אצבעות של תעתיק.
• כימיה: יצירת נגזרות בנזטרופין סלקטיביות ל-HRH1 בהתבסס על הנחיות ה-SAR של המחברים.

מקור: סאהיל HA ואחרים. לתרופה לפרקינסון, בנזטרופין, יש פעילות אנטי-מיקרוביאלית תלוית-היסטמין קולטן 1 מכוונת-מארח כנגד Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 באוגוסט 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x