טכנולוגיה מולקולרית חדשה מכוונת לגידולים ו"משתיקה" שני אונקוגנים שקשה לטפל בהם

חוקרים במרכז לינברגר לחקר הסרטן באוניברסיטת צפון קרוליינה פיתחו מולקולה "שתיים באחד" שיכולה להשבית בו זמנית שני גנים סרטניים שקשה מאוד לטפל בהם, KRAS ו-MYC, ולספק תרופות ישירות לגידולים המבטאים גנים אלה. ההתקדמות טומנת בחובה פוטנציאל מיוחד לטיפול בסרטן שקשה מאוד לטפל בו בעבר.

הטכנולוגיה החדשה כוללת הרכב ייחודי של מולקולות RNAi (inverse RNA Interference) שהוכיחו יכולת יוצאת דופן להשתיק יחד KRAS מוטנטי ו-MYC בעל ביטוי יתר. RNA interference הוא תהליך תאי שבו RNA קטן המפריע (siRNAs) מכבה, או "משתיק", באופן סלקטיבי גנים מוטנטיים. השתקה משותפת הביאה לשיפור של עד פי 40 בעיכוב כדאיות תאי הסרטן בהשוואה לשימוש ב-siRNAs בודדים.

תוצאות המעבדה פורסמו בכתב העת Journal of Clinical Investigation.

"התמקדות בו זמנית בשני אונקוגנים דומה לתקיפת שניים מעקבי אכילס של הסרטן בו זמנית, דבר שיש לו פוטנציאל עצום", אמר ד"ר צ'אד וו. פקוט, מחבר המאמר ופרופסור לרפואה בבית הספר לרפואה של UNC. "המולקולה ההפוכה שלנו מייצגת הוכחת היתכנות להשתקה כפולה של KRAS ו-MYC בסרטן והיא אסטרטגיה מולקולרית חדשנית למיקוד משותף לא רק של שני גנים אלה, אלא של כל שני גנים שתבחרו, דבר הטמון בו פוטנציאל גדול."

מוטציות של KRAS ו-MYC יכולות במשותף לקדם ולתמוך בהתקדמות גידול אגרסיבית באמצעות מנגנונים מרובים, כולל גירוי דלקת, הפעלת מסלולי הישרדות של תאי סרטן ודיכוי מוות תאי.

מוטציות KRAS קיימות בכמעט 25% מכלל הגידולים הממאירים בבני אדם והן שכיחות בחלק מהסרטן הנפוצים ביותר. MYC נחשב גם לאונקוגן מפתח ואינו מתפקד כראוי בכ-50-70% מכלל סוגי הסרטן. מספר מחקרים הראו כי ביטול פעילות של MYC מדכא באופן משמעותי את התקדמות הגידול, מה שהופך אותו למטרה טיפולית אטרקטיבית מאוד.

"נראה כי MYC חשוב כמעט כמו KRAS, אך אין תרופות מוצלחות המכוונות ל-MYC", אמר פקוט, מנהיג שותף של תוכנית הטיפול בסרטן לינברגר ומנהל מרכז גילוי RNA ב-UNC. "המחקר שלנו הוא אחד הראשונים שאפיין לעומק את ההשלכות הטיפוליות של מיקוד בו זמנית בשני הגנים. יצרנו גם את המולקולה 'שתיים באחד' הראשונה שיכולה להשתיק גם KRAS וגם MYC."

מכיוון שרוב סוגי הסרטן מסתמכים על מוטציות גנטיות מרובות, או גורמים עיקריים, כדי לשרוד, הטכנולוגיה בעלת ערך מיוחד למיקוד בו זמנית של שני גורמים מרכזיים. יש לה פוטנציאל מיוחד כאשר שתי המטרות, כמו MYC ו-KRAS, הן קריטיות ליכולתו של תא סרטני לשרוד, אך מבחינה היסטורית היה קשה למקד אותן באמצעות תרופות. פקוט ציין כי מאפייני העיצוב הייחודיים מאפשרים לחשוב כבר עכשיו על השתקת שלוש מטרות בו זמנית. "האפשרויות הן אינסופיות", הוא אומר.

תגלית זו מתבססת על תוצאה קשורה ממעבדתו של פקוט, שפורסמה ביוני בכתב העת Cancer Cell, שתיארה מנגנון למיקוד תרופה לווריאנט ספציפי של KRAS, המכונה KRAS G12V. כעת פקוט ועמיתיו פיתחו מולקולת RNAi שיכולה לדכא את כל המוטציות של KRAS הנמצאות בסרטן.

בעוד שגישה רחבה יותר זו פחות ספציפית מהשיטה הקודמת המכוונת ל-KRAS G12V, יש לה פוטנציאל לטפל בקבוצה גדולה בהרבה של חולים, כולל אלו עם המוטציות הנפוצות ביותר ב-KRAS שנמצאו בסרטן ריאות, מעי גס ולבלב. יחד, סוגי סרטן אלה יהוו כמעט חצי מיליון מקרים חדשים בארה"ב השנה, על פי האגודה האמריקאית לסרטן.

"בסך הכל, זוהי דוגמה מצוינת נוספת לטיפולי RNA המפותחים ב-UNC באמצעות מרכז גילוי RNA", אמר פקוט. "התקדמויות אלו יכולות להביא תקווה אמיתית לחולים בסרטן הקשור ל-KRAS."