רסברטרול לעומת אלצהיימר: מה באמת מראים ניסויים קליניים

נוטריינטס פרסמה סקירה של נתונים קליניים על רסברטרול , פוליפנול מענבים ויין אדום, במחלת אלצהיימר. התוצאות אופטימיות בזהירות: במחקרים אקראיים קטנים, מינונים גבוהים של רסברטרול שינו חלק מסמני המחלה ותמכו בפעילות היומיומית, אך עדיין אין ראיות ברורות לשיפור הזיכרון. המכשול העיקרי הוא הזמינות הביולוגית הנמוכה מאוד של המולקולה (היא מתפרקת במהירות ומופרשת), ולכן המרפאה נאלצה לתת גרמים של החומר ליום. מדענים מציעים לפתור בעיה זו באמצעות צורות חדשות של מתן (ננו-חלקיקים, "מהאף למוח" וכו').

רֶקַע

• ההקשר של אלצהיימר: אפילו עם הופעתם של נוגדנים אנטי-Aβ, עדיין יש לנו מעט חומרים שיכולים להאט באופן משמעותי את הירידה בזיכרון ובתפקוד במסגרת מקובלת באופן נרחב. מחפשים תוספים בטוחים ורב-מטרתיים לטיפול סטנדרטי - מועמדים שמפחיתים בו זמנית נוירו-דלקת, משפרים את פינוי Aβ ומשפיעים על חילוף החומרים העצבי.
• למה רסברטרול? זהו פוליפנול מענבים/יין אדום עם היסטוריה פרה-קליני עשיר: הוא מפעיל SIRT1/AMPK, משפר אוטופגיה ועיבוד חלבונים, מסיט את מאזן ה-Aβ לכיוון ניצול, מפחית דלקת מיקרוגליה (NF-κB/STAT), ומשפיע על זרחון הטאו. כלומר, הוא פוגע במספר צמתים של פתוגנזה בו זמנית - תכונה נדירה עבור "מולקולות קטנות".
• צוואר הבקבוק העיקרי הוא הפרמקוקינטיקה. רסברטרול נספג בצורה גרועה ונקשר במהירות (גלוקורונידים/סולפטים), ולכן במרפאה היה צורך להשתמש במינונים גבוהים (בסך הכל גרם/יום) כדי להשיג עקבות בנוזל השדרה ובמוח. מכאן העניין בננופורמים, קו-גבישים, מתן תוך-אפי "מהאף למוח", פרו-מולקולות ושילובים עם משפרי ספיגה.
• מה שכבר הראו ניסויים קליניים. ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים קטנים בחולי אסתמה דיווחו על:
  • שינויים בסמנים ביולוגיים (למשל, מסלולי Aβ40 בפלזמה/CSF, מטאלופרוטאינאזות של המטריצה, סמני דלקת),
  • תמיכה צנועה בפעילויות היומיום (ADL),
  • אך ללא שיפור מתמשך בזיכרון בסולמות קוגניטיביים סטנדרטיים.
    פרופיל הבטיחות מקובל בדרך כלל, אך תופעות לוואי במערכת העיכול וירידה במשקל שכיחות במינונים גבוהים.
• מדוע עדיין יש צורך בסקירות. מחקרים שונים זה מזה במינונים, משכי זמן, פורמולציות ונקודות סיום; מטא-אנליזות מתפרקות לעיתים קרובות בהטרוגניות. ארגון נתונים קליניים שיטתי עוזר לנו להבין היכן הסיגנל הוא הסביר ביותר (מינונים, משכי זמן ≥6-12 חודשים, שלבים מוקדמים, שילוב עם אספקה משופרת) ולאן להמשיך בתכנון הניסוי.
• מגבלות היישום כיום. רסברטרול אינו "גלולה לדמנציה": כיום הוא מועמד לטיפול משלים עם השפעות ביומרקרים וסימנים קליניים מוגבלים. נטילה עצמית של תוספי תזונה מהווה סיכון עקב מינונים וטוהר שאינם סטנדרטיים; יש לדון בכל תוסף תזונה עם רופא (אינטראקציות בין תרופות, מחלות נלוות).

מה בדיוק הם מצאו?

• במטה-אנליזה של 5 ניסויים קליניים (n=271) בחולי אלצהיימר, רסברטרול שיפר את ADAS-ADL (סולם פעילויות החיים היומיומיות) והגביר את רמות Aβ40 בפלזמה ובנוזל השדרה, השפעה המתפרשת כשינוי אפשרי בחילוף החומרים של עמילואיד. עם זאת, MMSE (סולם קוגניטיבי גולמי), Aβ42 ונפח המוח בסריקת MRI לא השתנו באופן משמעותי; פרופיל הבטיחות לא היה שונה מפלצבו.
• בניסוי קליני אקראי בשלב 2 פורץ דרך (ג'ורג'טאון, 119 איש, 52 שבועות; עד 2 גרם/יום), התרופה חדרה למערכת העצבים המרכזית, שינתה את מסלול Aβ40 (ירדה יותר עם פלצבו מאשר עם רסברטרול), ולוותה בירידה גדולה יותר בנפח המוח - שפורשה על ידי המחברים כהסרה אפשרית של בצקת נוירו-דלקתית, ולא כ"הצטמקות" של נוירונים. תופעות לוואי שכיחות הן בחילות, שלשולים וירידה במשקל. לא הוכחה עלייה ברורה בזיכרון.
• ניתוח פוסט-הוק של אותו פרויקט הראה ירידה ב-MMP-9 בנוזל השדרה ושינויים בסמנים חיסוניים, דבר התואם את ההשפעה האנטי-דלקתית של רסברטרול ואת הפעלת SIRT1. מבחינה קלינית, ישנו סימן לירידה קטנה יותר בתפקוד היומיומי וב-MMSE (כוח סטטיסטי מוגבל).

איך זה "עובד" לפי נתונים מודרניים

רסברטרול היא מולקולה רב-מטרתית. במודלים אנושיים ובחומרים ביולוגיים היא:

• מדכא דלקת מיקרוגליה (TLR4/NF-κB/STAT),
• משנה את מאזן העמילואיד: הוא לא כל כך "מקצץ" את ייצורו, אלא משפר את הניצול התוך תאי ואת האוטופגיה (כולל דרך הקישור TyrRS → PARP1 → SIRT1),
• משפיע על טאו (דרך PP2A/GSK-3β),
• משפיע על מסלולי PI3K/Akt, Wnt ו-SIRT1, ותומך בהישרדות נוירונים ובנוירוגנזה. אבל - הערה חשובה - מנגנונים אלה נראים יותר במבחנה ובבעלי חיים מאשר בהשפעות קליניות גדולות בבני אדם.

הבעיה העיקרית היא "לזרוק" את המולקולה למוח

רסברטרול נספג בצורה גרועה ומתפרק במהירות, ולכן המחקרים נאלצו להשתמש במינונים של גרם (למשל, גרם אחד פעמיים ביום הוא בערך "שווה ערך" ל... אלפי בקבוקי יין, כמובן, חישוב תיאורטי בלבד). הסקירה דנה בדרכים לעקוף בעיה זו: ננו-פורמולציות, ציקלודקסטרינים, מתן תוך-אפי "מהאף למוח", היברידיות עם מולקולות אחרות. זה יכול להפחית את המינונים ולהגדיל את הסיכוי לתועלת קלינית.

מה המשמעות של זה עבור המטופל והמשפחה?

• זה לא "גלולת דמנציה". עד היום, רסברטרול הראה שינויים בסמנים ביולוגיים והשפעות תפקודיות צנועות במדגמים קטנים, ללא שיפור עקבי בזיכרון. יש צורך בניסויים גדולים ומעוצבים היטב עם שיטות מתן מודרניות.
• הבטיחות מקובלת בדרך כלל, אך מינונים גבוהים גורמים לתופעות לוואי במערכת העיכול ולירידה במשקל. נטילה עצמית של תוספי תזונה "מהאינטרנט" היא רעיון גרוע: ההרכב והמינון בתוספי תזונה אינם סטנדרטיים. יש לדון בכל תוספי תזונה עם הרופא שלך.
• מקום הגיוני ליישום, אם יאושר, הוא כתוספת לטיפול בסיסי בשלבים המוקדמים, תוך התמקדות בסמנים ביולוגיים (נוזל מוחי שדרתי/פלזמה Aβ, דלקת) וסבילות. במקביל, מתקיימים ניסיונות "לשדרג" את הרסברטרול עצמו - מנגזרות לשילובים (רסברטרול + כורכומין + קוורצטין וכו').

למה הסיפור לא עוסק ב"לשתות כוס יין אדום"

המינונים המשמשים בניסויים קליניים גבוהים בסדרי גודל ממה שניתן להשיג ממזון/יין. בהסבר פופולרי, ציינו החוקרים כי המינון היומי בניסוי קליני אקראי דומה לתכולתם של כ-1,000 בקבוקי יין אדום - מטאפורה המדגישה את הפער בין "דיאטה" ל"מינון רפואי". אל תנסו לפנק את עצמכם ביין - הוא מזיק וחסר תועלת למוח.

מה הלאה?

על הפרק עומדים ניסויים אקראיים עם מתן משופר (צורות תוך-אפיות, ננו-מערכות), ריבוד מדויק של המטופלים ותוצאי קצה קליניים מוצקים (לא רק סמנים). בנוסף, עבודה על נגזרות של רסברטרול אשר נוטלות את תכונותיו ה"רב-מטריות" המועילות אך נמנעות מ"מלכודות" פרמקוקינטיות.

מקור: סקירת רסברטרול כסוכן טיפולי במחלת אלצהיימר: עדויות ממחקרים קליניים ( Nutrients, 2025). https://doi.org/10.3390/nu17152557