קולטני טעם מר (TAS2R): מטרות חדשות לטיפול באסטמה, לידה מוקדמת וסרטן

קולטני טעם מר אינם קיימים רק בלשון ו"אוי, לא טעים". מסתבר שחיישנים אלה (משפחת TAS2R) ממוקמים בכל הגוף - מהמעיים ודרכי הנשימה ועד לשרירים החלקים של כלי הדם - ומשתתפים בוויסות תגובות חיסוניות, חילוף חומרים ואפילו חלוקת תאים. זו הסיבה שכיום הם נחשבים ברצינות כמטרות חדשות לטיפול במחלות ניווניות של מערכת העצבים, אסתמה, אונקולוגיה ועוד. זוהי המסקנה של סקירה רחבה בכתב העת Theranostics.

למה זה חשוב?

אותו "חיישן סכנה" מולקולרי מוטמע באיברי מחסום מרכזיים. משמעות הדבר היא שניתן לתפעל אותו באופן פרמקולוגי - הן על ידי אגוניסטים ישירים של TAS2R והן על ידי נשאי תרופות "חכמים" המכוונים לקולטנים אלה. גישה זו פותחת בו זמנית אסטרטגיות חדשות של נוגדי דלקת, מרחיבי סימפונות, טוקוליטיס ונוגדי גידולים - עם סיכוי להיות ממוקד ועם רעילות מערכתית נמוכה.

מהם הקולטנים הללו והיכן לחפש אותם?

קולטני TAS2R הם קולטנים ממשפחת GPCR (שבעה סלילים טרנסממברנליים); כ-25 גנים ממשפחה זו תוארו בבני אדם. חלקם "פוליגמיים" ומזהים עשרות מולקולות מרות, אחרים סלקטיביים מאוד. וחשוב מכל, הם באים לידי ביטוי הרבה מעבר לבלוטות הטעם: באפיתל המעי, בדרכי הנשימה, בחניכיים וכו'.

הריריות הריריות מכילות תאים מיוחדים הרגישים לכימיה (SCCs) ו"תאי ציצה" הנושאים חלבוני איתות טעם: הם מזהים אלרגנים ומיקרובים, מפעילים את התגובה החיסונית המולדת ועוזרים לווסת את המיקרוביום ואת התגובה החיסונית מסוג II במעיים. במילים פשוטות, אלו הם חיישני "לכלוך ואיום" המוטמעים במחסומי הגוף.

מה כבר היה ידוע?

• בדרכי הנשימה, הפעלת TAS2R על שריר חלק גורמת לאיתות Ca²⁺ מהיר, פתיחת תעלות K⁺ והרפיית הסימפונות, ועל אפיתל ריסי, פינוי ריסי מוגבר והשפעות אנטי-מיקרוביאליות.
• ברירית המעי והנשימה, תאי טאפט/תאים כימוסנסוריים המשתמשים באיתות טעם מפעילים את התגובה החיסונית המולדת ומווסתים אינטראקציות עם המיקרוביוטה.
• בשריר החלק של הרחם, הפעלת TAS2R בודדים חוסמת כניסת Ca²⁺ ומעכבת התכווצויות.
• במספר גידולים, ביטוי גבוה של TAS2Rs מסוימים קשור לשיפור בהישרדות, וגירוי שלהם במודלים של תאים/בעלי חיים גורם לאפופטוזיס ומפחית נדידה, פלישה, גזעיות (תכונות CSC) ועמידות לתרופות.
• פולימורפיזמים (למשל, TAS2R38) קשורים לשונות בחסינות המולדת של דרכי הנשימה העליונות וברגישות לזיהומים, דבר המצביע על התאמה אישית.

מה נותר לא ברור?

התמונה עדיין הייתה מקוטעת: תת-סוגים שונים של TAS2R, רקמות שונות ומודלים הראו השפעות הטרוגניות. מה שהיה נדרש היה סקירה ש:

1. יקשר מנגנונים (שרשראות איתות משותפות, קשר צולב עם MAPK/ERK, Akt, מסלולים אפופטוטיים מיטוכונדריאליים, NO/cGMP),
2. השווה תפקודים ספציפיים לרקמות (ברונכוספזם, טוקוליזה, אימונומודולציה, השפעות מחסום),
3. יאחד במקום אחד תחומים טיפוליים פרה-קליניים (אסתמה/COPD, לידה מוקדמת, אונקולוגיה, ניוון עצבי) וטכנולוגיות מתן ממוקדות (ננו-מיקוד של תת-סוגי TAS2R).

למה המרפאה צריכה את זה: כמה כיוונים

ניוון עצבי. במערכת העצבים המרכזית, דלקת כרונית ועקה חמצונית מזינים מוות נוירונים במחלת אלצהיימר ופרקינסון. הסקירה מצביעה על כך שהפעלת TAS2R עלולה להפריע למסלולי איתות אלה; אסטרטגיות למתן תרופות ממוקד "דרך" TAS2R נשקלות גם כן. זהו עדיין סדר יום מחקרי, אך הוא צובר תאוצה.

לידה מוקדמת. שורה יוצאת דופן מאוד: הפעלת קולטנים מרים בשריר הרחם (מיומטריום) מרפה בחדות את הרחם שכבר מכווץ, וחוסמת אותות סידן - בניסויים על עכברים, ההשפעה הייתה חזקה יותר מזו של תרופות טוקוליטיות קיימות. הרעיון הוא ליצור סוג חדש של תרופות למניעת לידה מוקדמת, המכוונות ל-TAS2R.

אונקולוגיה.

• בקרצינומה של תאי קשקש בראש ובצוואר, אגוניסטים מרים דרך TAS2R מגבירים את רמות הסידן התוך תאיות, מה שמוביל לדה-פולריזציה מיטוכונדריאלית, הפעלת קספאז ואפופטוזיס. ביטוי גבוה יותר של TAS2R נמצא בקורלציה עם הישרדות טובה יותר - סמן פרוגנוסטי פוטנציאלי ומטרה טיפולית.
• באדנוקרצינומה של הלבלב, TAS2R10 "ממתיק את הגלולה" של כימותרפיה: קפאין (הליגנד שלו) הגביר את רגישות התאים לגמציטבין ול-5-FU; מבחינה מכניסטית, באמצעות דיכוי זרחון Akt וביטוי משאבת העמידות לתרופות ABCG2. קיים גם אב טיפוס של מתן ממוקד: ליפוזום המכוון ל-TAS2R9 בצורה מדויקת יותר הצטבר בגידול ועיכב את צמיחתו בעכברים.
• בנוירובלסטומה, ביטוי יתר של TAS2R8/10 הפחית את רמת הגזע (מאפייני CSC), את ההגירה והפלישה, והוריד את הוויסות של HIF-1α ואת מטרותיו הגרורתיות.
• בלוקמיה מיאלואידית חריפה, הפעלת TAS2R עיכבה את התפשטות התאים (עצירת G0/G1), הפעילה קספאזות והפחיתה את הנדידה - רמזים נוספים לאסטרטגיות תרופתיות.
• בסרטן השד, גירוי TAS2R4/14 דיכא נדידה וריבוי דרך MAPK/ERK וקסקדות חלבון G, מטרות מועמדות בעלות רעילות נמוכה.

למה זה מבטיח?

הרעיון פשוט: מכיוון ש-TAS2Rs "יודעים כיצד" לווסת דלקת, חילוף חומרים, טונוס שרירים חלקים ותוכניות הישרדות תאים, ניתן לשלוט בהם על ידי ליגנדים מרים או נשאי תרופות המכוונים לתת-סוגים ספציפיים של קולטנים. זה פותח את הדרך לאסטרטגיות אנטי דלקתיות/מרחיבות סימפונות, אסטרטגיות אנטי-גידוליות ומתן ממוקד.

אופטימיות זהירה

רוב הנתונים מגיעים ממודלים תאיים ופרה-קליניים; ניסויים קליניים עדיין מעטים ונדירים. אבל היקף "המיקום" והתפקודים של TAS2R הופכים אותו לדוגמה נדירה של מערכת חישה שיכולה להפוך לכלי פרמקולוגי מן המניין, החל ממיילדות ועד אונקולוגיה. כדאי לעקוב אחריו.