אפילו לא אבחנה אחת: כיצד מחלות גיל העמידה משנות את הסיכון לסרטן - מעקב של 20 שנה אחר 129,000 איש

סיכונים אונקולוגיים בקרב אנשים בגיל העמידה ומבוגרים נוצרים לא רק על ידי גנטיקה ואורח חיים (עישון, תזונה, פעילות גופנית), אלא גם על ידי "רקע" של מחלות כרוניות. בגיל 55-70, לרוב האנשים כבר יש מחלות נלוות - מחלות לב וכלי דם, מטבוליות, נשימה, כבד ומערכת העיכול. מבחינה ביולוגית, אלה אינם מצבים ניטרליים: דלקת מערכתית, שינויים הורמונליים ומטבוליים, עקה חמצונית, שינויים בתגובה החיסונית ובמיקרו-סביבה של הרקמות יכולים גם להאיץ את היווצרות הסרטן וגם - באופן פרדוקסלי - להפחית את הסיכון לגידולים בודדים באמצעות גורמים התנהגותיים או מאפיינים אבחנתיים.

קָצָר

המחברים ניתחו נתונים מפרויקט הסקר האמריקאי המפורסם PLCO (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial). המדגם כלל 128,999 אנשים בגילאי 55-74 ללא היסטוריה של סרטן. חציון תקופת המעקב היה 20 שנים. המחקר פורסם בכתב העת JAMA Network Open.

• תחלואה נלווית באמצע החיים קשורה לסיכון לסרטן - אך באופן שונה עבור סוגי סרטן שונים.
• באופן כללי, עבור "כל" גידול, הסיכון גבוה יותר במחלות ריאה ומחלות לב וכלי דם.
• כאשר בוחנים מקומות ספציפיים, הקשרים מתחזקים הרבה יותר: מעלייה פי חמישה בסיכון לסרטן הכבד בדלקת כבד/שחמת הכבד ועד סיכון מופחת למספר גידולים על רקע הפרעות מטבוליות.
• אפילו לאחר אבחון אונקולוגי, נוכחות של מחלות כרוניות קשורה לתמותה גבוהה יותר מסרטן.

מה שהיה ידוע עד עכשיו

• הפרעות מטבוליות (השמנת יתר, סוכרת סוג 2, NAFLD) קשורות לסיכון גבוה יותר למספר גידולים מוצקים - כבד, רירית הרחם, המעי הגס, הכליה, הלבלב. ברמה המכניסטית מעורבים היפר-אינסולינמיה/IGF-1, אדיפוקינים, דלקת כרונית וסטאטוהפטיטיס.
• מחלות כבד כרוניות (הפטיטיס B/C, שחמת מכל אטיולוגיה) הן אחד מגורמי הסיכון הידועים ביותר לקרצינומה הפטוצלולרית.
• מחלות נשימה (COPD, ברונכיט כרונית, אמפיזמה) קשורות לסרטן ריאות וכנראה גם לגידולים מחוץ לריאות דרך מסלולי דלקת נפוצים ועישון.
• מחלות לב וכלי דם נחשבות לעתים קרובות יותר כגורמים פרוגנוסטיים בסרטן שכבר קיים (רעילות קרדיומטית של הטיפול, "שבריריות", תמותה מתחרה), ותרומתן לסיכון להתפתחות גידול ראשוני נחקרה באופן לא שווה לפי לוקליזציה.
• ישנם גם פרדוקסים. לדוגמה, אנשים שמנים נמצאים לעיתים קרובות כבעלי סיכון נמוך יותר לסרטן ריאות ולגידולים "מעשנים" מסוימים - ההשפעה מוסברת בחלקה על ידי ההשפעה השיורית של עישון, סיבתיות הפוכה (ירידה במשקל לפני האבחון) ומאפיינים אבחנתיים. באופן דומה, סרטן ערמונית בעל משמעות קלינית מתגלה בתדירות נמוכה יותר בהשמנת יתר (דילול דם של PSA, קושי במישוש/ביופסיה).

איזה סוג של מחקר זה היה?

בהתחלה, המשתתפים מילאו שאלון על מחלות כרוניות. הם חולקו לחמישה קבוצות:

1. מחלות לב וכלי דם: מחלת לב כלילית/התקף לב, שבץ מוחי, יתר לחץ דם.
2. מצבים במערכת העיכול: מחלת מעי דלקתית, דיברטיקולוזיס/דיברטיקוליטיס, אבנים בכיס המרה/דלקת בכיס המרה.
3. נשימתי: ברונכיט כרונית או אמפיזמה.
4. כבד: דלקת כבד או שחמת.
5. מטבולי: השמנת יתר (BMI ≥30) או סוכרת מסוג 2.

לאחר מכן, עקבו החוקרים אחר מקרי סרטן ראשונים (בסך הכל וב-19 סוגים) ותמותה מסרטן. הסיכונים חושבו באמצעות מודלים של קוקס עם התאמות לגיל, מין, גזע/מוצא אתני, היסטוריית עישון וגורמים אחרים.

כיצד לקרוא את התוצאות: HR (יחס סיכון) הוא יחס הסיכונים.
HR 1.30 = הסיכון גבוה ב-30%; HR 0.70 = הסיכון נמוך ב-30%.

ממצאים מרכזיים

"כל סרטן" (אנליזה כללית)

• מחלות ריאה: HR 1.07 (1.02–1.12) – עלייה מתונה בסיכון הכללי לסרטן.
• לב וכלי דם: HR 1.02 (1.00-1.05) – תרומה קטנה אך מובהקת סטטיסטית.

כאשר אנו בוחנים סוגים ספציפיים של סרטן

• מחלות כבד → סרטן כבד: HR 5.57 (4.03–7.71). הסימן החזק ביותר בכל המחקר.
• מצבים מטבוליים (השמנת יתר/סוכרת סוג 2):
  • סיכון מוגבר: כבד 2.04; אנדומטריום 1.87; כליות 1.54; צינורות מרה 1.48; בלוטת התריס 1.31; פי הטבעת 1.28; המעי הגס 1.22; לבלב 1.20; המטולוגי 1.14.
  • הפחתת סיכון: ריאות 0.75; ראש וצוואר 0.82; מלנומה 0.88; ערמונית 0.91.
• לב וכלי דם:
  • ↑ סיכון: כליות 1.47; צינורות מרה 1.42; מערכת העיכול העליונה 1.28; ערמונית 1.07.
  • ↓ סיכון: בלוטת חלב 0.93.
• מצבים במערכת העיכול:
  • ↑ סיכון: בלוטת התריס 1.50; בלוטת החלב 1.46; כליות 1.39; שחלות 1.25.
  • ↓ סיכון: ערמונית 0.60.
• נשימה:
  • ↑ סיכון: ריאות 1.80; לבלב 1.33.
  • ↓ סיכון: ערמונית 0.70.

תמותה לאחר אבחון סרטן

• עבור "כל סוג של סרטן", הסיכון למוות מסרטן היה גבוה יותר עם:
  • מחלות ריאה - HR 1.19 (1.11–1.28),
  • לב וכלי דם - 1.08 (1.04–1.13),
  • מטבולי - 1.09 (1.05–1.14).
• לפי לוקליזציה, לדוגמה, הפרעות מטבוליות החמירו את ההישרדות בסרטן רירית הרחם (1.45), במערכת העיכול העליונה (1.29), בגידולים המטולוגיים (1.23) ובסרטן הערמונית (1.16); הפרעות קרדיווסקולריות החמירו את ההישרדות בסרטן המטולוגי (1.18) ובסרטן ריאות (1.10).

למה זה כך?

ישנן מספר רבדים של הסבר:

• ביולוגיה: דלקת כרונית, שינויים הורמונליים ומטבוליים, השפעה על המיקרו-סביבה של הגידול. לדוגמה, השמנת יתר וסוכרת מסוג 2 משנים את רמות האינסולין/IGF-1, ציטוקינים ואדיפוקינים - כל אלה יכולים להאיץ את התפתחות הסרטן בכבד, ברירית הרחם, במעי הגס וכו'.
• תרופות והתנהגות: אנשים עם הפרעות מטבוליות נוטים יותר להשתמש בסטטינים/מטפורמין, ופחות נוטים לחשיפה אינטנסיבית לשמש ולפעילות גופנית מסוימת; זה עשוי להסביר את הסיכון המופחת למלנומה ולגידולים אחרים.
• שיקולים אבחנתיים: גידולים מסוימים קשים יותר/מאוחרים יותר לגילוי במסגרת השמנת יתר; ב-PLCO מצב זה ממתן חלקית על ידי בדיקות סקר סטנדרטיות, אך לא לחלוטין.

מה המשמעות של זה לגבי הפרקטיקה?

לרופאים

• יש לקחת בחשבון תחלואה נלווית במסלולי סקר מותאמים אישית: עבור הפרעות מטבוליות, יש לשים לב במיוחד לכבד, רירית הרחם, למעיים, לכליות; עבור הפרעות נשימה, לריאות וללבלב וכו'.
• אם סרטן כבר זוהה, צפו לטיפול מורכב יותר ולצורך בתיאום הדוק עם קרדיולוגים, רופאי ריאות ואנדוקרינולוגים; עבדו מראש על סבילות לטיפול (שליטה בלחץ דם, רמות סוכר, שיקום).

לאנשים בגיל העמידה עם מחלות כרוניות

• דברים בסיסיים פועלים בכמה כיוונים בו זמנית: משקל, סוכר, לחץ דם, שומנים, תנועה, הפסקת עישון - מדובר על הלב ועל מניעת מספר סוגי סרטן.
• אל תדלגו על בדיקות סקר: קולונוסקופיה/FIT, ממוגרפיה, הערכת כבד במידת הצורך, שוחחו עם רופא המשפחה על הסיכונים.

הצהרות אחריות חשובות

• מחלות כרוניות תועדו על סמך דיווח עצמי בתחילת המחקר; חלק מהמצבים לא נלקחו בחשבון.
• זהו מחקר תצפיתי: אפילו עם התאמות נכונות, ייתכנו גורמים מבלבלים (אורח חיים, טיפול בסוגי סרטן ספציפיים וכו').
• המשתתפים היו מתנדבים לניסוי סקר; חלק מהקבוצות היו מוגבלות בייצוג, כלומר הכללה אינה מוחלטת.

למה עבודה זו חשובה?

מעקב ארוך טווח (כ-20 שנה), קבוצה גדולה מאוד, גישות סינון אחידות וניתוח מפורט לפי מיקום מראים שמחלות כרוניות "ברקע" אינן רק רקע. הן משנות את מפת הסיכונים והתוצאות של סרטן. השלב הבא הוא לשלב תחלואה נלווית במחשבוני סיכון ובמסלולים קליניים, וברמת האוכלוסייה, להשקיע במניעת מחלות מטבוליות, קרדיווסקולריות ונשימתיות כאסטרטגיה אנטי-סרטנית.