מוטציות מיטוכונדריאליות בביצים אינן מצטברות עם הגיל

ידוע זה מכבר שמספר המוטציות בדנ"א המיטוכונדריאלי (mtDNA) ברקמות אנושיות עולה עם הגיל. אבל מה קורה בביציות, התאים המרכזיים להעברת mtDNA לדור הבא? עבודה חדשה ב- Science Advances מראה שבבני אדם, אין עלייה הקשורה לגיל במוטציות mtDNA בביציות, בעוד שמוטציות עולות בדם וברוק. יתר על כן, ביציות מראות עדויות לברירה מטהר המבוססת על תדירות אללים, אשר "מטאטאת" שינויים שעלולים להיות מזיקים.

שיטות מחקר

המדענים ריצפו את ה-mtDNA בביציות בודדות: 80 ביציות מ-22 נשים בגילאי 20 עד 42 שנים נותחו והתוצאות הושוו ל-mtDNA מדם ורוק של אותן משתתפות. הם העריכו את ההטרופלזמה (שיעור העותקים המוטנטים של mtDNA) ואת פיזור המוטציות ברחבי הגנום כדי לזהות סימנים של סלקציה - בעיקר גירעון במוטציות בתדירות גבוהה באזורים קריטיים מבחינה תפקודית.

תוצאות מפתח

• אין מגמת גיל בביציות. בניגוד לדם ולרוק, שבהם שיעורי המוטציות ב-mtDNA עלו עם הגיל (בכשליש), לא זוהתה עלייה בביציות אנושיות.
• בחירת תדירות אללים. מוטציות בתדירות גבוהה בביציות שכיחות פחות באזורי mtDNA בעלי חשיבות תפקודית מהצפוי במקרה; מוטציות בתדירות נמוכה מפוזרות באופן שווה יותר, סימן לברירה מטהר בפעולה.
• בניגוד לרקמות סומטיות: בדם/רוק של אותן נשים, מוטציות עולות עם הגיל, מה שמדגיש שקו הרבייה מוגן על ידי מנגנוני בקרת איכות, בניגוד לתאים סומטיים.

פרשנות ומסקנות קליניות

העבודה מחזקת את הרעיון שקיימים מחסומים ביולוגיים בקו הנבט הנשי האנושי כנגד הצטברות של וריאנטים מיטוכונדריאליים מסוכנים, ככל הנראה באמצעות שילוב של צוואר בקבוק, דילול מיטוכונדריאלי סלקטיבי ו/או ברירה תאית של ביציות. במונחים מעשיים, משמעות הדבר היא שגיל אימהי מאוחר כשלעצמו אינו מוביל לעלייה דמוית מפולת של מוטציות mtDNA בביציות. זה לא מבטל סיכונים הקשורים לגיל הקשורים לאנאופלואידיות כרומוזומליות וכו', אך זה כן מפחית חששות ספציפיים לגבי מוטציות מיטוכונדריאליות.

הערות המחברים

• מסר מרכזי: בניגוד לדם ולרוק, מוטציות ב-mtDNA אינן מצטברות עם הגיל בביציות של נשים; "mtDNA בביציות אנושיות מוגן מפני הצטברות מוטציות הקשורות לגיל", מדגישים המחברים. זה רלוונטי במיוחד כאשר אנשים "דוחים יותר ויותר את הבאת הילדים לעולם".
• כיצד בדיוק הם "מוגנים"? בביציות, וריאנטים בתדירות גבוהה (≥1%) נפוצים משמעותית פחות באזורי קידוד, בעוד וריאנטים בתדירות נמוכה מפוזרים באופן שווה יותר. המחברים מפרשים זאת כברירה מטהר תלוית תדירות אשר גורפת החוצה מוטציות שעלולות להיות מזיקות.
• השלכות מעשיות: ניטור מפחית את החששות שגיל מאוחר יותר של האם כשלעצמו מגביר את הסיכון להעברת מוטציות מיטוכונדריאליות לילדים (זה לא שולל סיכונים אחרים הקשורים לגיל, כגון אנאופלואידיות), וניתן להשתמש בו בייעוץ רבייה.
• מגבלות שציינו המחברים: המחקר כלל 80 ביציות בודדות מ-22 נשים בגילאי 20-42; המדגם וטווח הגילאים מוגבלים, ונדרשים הרחבה ותיקוף עצמאי.
• הקשר לנתונים קודמים: המחברים מציינים עקביות עם מודלים של פרימטים: במקוקים, העלייה במוטציות בביציות נצפתה רק עד גיל 9 שנים בערך ולאחר מכן לא גדלה - דבר המצביע על מנגנוני הגנה משותפים בקו הנבט.

המחברים מדגישים כי "מוטציות אינן מתגברות עם הגיל" במיוחד בביציות, וכי הגוף מונע באופן פעיל את קיבועם של וריאנטים שעלולים להזיק - טיעון נוסף לטובת קיומם של מנגנונים שפותחו אבולוציונית להגנה על קו הנבט. הם מציינים גם את הניגוד: ברקמות סומטיות (דם, רוק), עומס המוטציות עולה עם הגיל, בעוד שבביציות הוא לא עושה זאת, דבר שחשוב להבנת הסיכונים של הריון מאוחר והתורשה של מחלות מיטוכונדריאליות.