"מולקולה אחת במקום שתיים": טונגקט עלי מייצרת אב טיפוס של תרופה כפולת פעולה נגד גאוט

מדענים הגיעו לפתרון נדיר לטיפול בגאוט: מולקולה אחת שמפחיתה גם את רמות חומצת השתן וגם מדכאת דלקת במפרקים. החוקרים לא התחילו מאפס - נקודת המוצא הייתה רכיב טבעי מצמח ה-Eurycoma longifolia (הידוע גם בשם "tongkat ali"). לאחר סינון פנוטיפי ואופטימיזציה של מבנה רב-סבבי, הצוות סינתז 64 נגזרות וגזור את המועמד מספר 32, שהראה יעילות במודלים פרה-קליניים ברמה של התרופות הטובות ביותר, אך עם פרופיל בטיחות חיובי יותר. המאמר פורסם ב- Nature Communications ב-12 באוגוסט 2025.

רקע המחקר

ברחבי העולם, גאוט הוערך כמשפיע על כ-56 מיליון איש בשנת 2020; שכיחותה ותחלואה נמצאות במגמת עלייה בעשורים האחרונים. המחלה שכיחה יותר בקרב גברים וקשישים וקשורה קשר הדוק למחלות רקע מטבוליות.

• ביולוגיה מרכזית: NLRP3 → IL-1β. ההתקפה מופעלת על ידי גבישי מונוסודיום אוראט במפרק: הם מפעילים את האינפלמזום NLRP3, מה שמוביל לשחרור של IL-1β ולדלקת נויטרופילית חזקה. לכן, NLRP3 הוא אחת המטרות האנטי-דלקתיות העיקריות בגאוט.
• שני קווי טיפול כיום. (1) הפחתה ארוכת טווח של חומצת שתן: מעכבי קסנטין אוקסידאז (אלופורינול, פבוקסוסטאט) ותרופות נוגדות חומצת שתן (מעכבי URAT1 וכו'). (2) הקלה בהתקפים: NSAIDs, קולכיצין, גלוקוסטרואידים; ACR-2020 ממליץ על "treat-to-target" <6 mg/dL. אך לעיתים קרובות נדרשות מספר תרופות בו זמנית.
• מדוע גורמים אוריקוזוריים חשובים. רוב האוראט לאחר סינון גלומרולרי נספג מחדש באבובית הפרוקסימלית - בעיקר דרך טרנספורטים URAT1 ו-GLUT9; OAT4, ABCG2 וכו' מעורבים גם הם. חסימה של מסלולים אלה מגבירה את הפרשת האוראט.
• מגבלות של תרופות קיימות. ללסינורד האוריקוזורי היו תופעות לוואי כלייתיות תלויות מינון; התרופה הוצאה בסופו של דבר משווקי ארה"ב (2019) והאיחוד האירופי (2020). עבור פבוקסוסטאט, לאחר סימני אזהרה במחקרים ישנים יותר, ניסוי FAST החדש יותר לא הראה עלייה בתמותה הכוללת בהשוואה לאלופורינול - הוויכוח על פרופיל הבטיחות נמשך.
• ההיגיון של "שתי מטרות במולקולה אחת". האידיאל הוא חומר שמוריד בו זמנית את רמות האוראט (דרך URAT1/GLUT9/OAT4) ומעכב דלקת (דרך NLRP3). זה יכול להפחית תרופות מרובות ואינטראקציות בין תרופתיות. עד כה, מועמדים "פולי-פרמקולוגיים" כאלה היו נדירים.
• מדוע דווקא יוריקומה לונגיפוליה (Tongkat Ali)? צמח זה ידוע בפעילותו הפרמקולוגית המגוונת; לטיפול בגאוט, הוא תואר כבעל השפעה להורדת רמות שתן בבעלי חיים ומעכב את הובלת השתן (URAT1) על ידי רכיבים בודדים - מקור טוב ל"שלדים טבעיים" לעיצוב.
• מה מוסיפה העבודה הנוכחית. המחברים ב-Nature Communications (12 באוגוסט 2025) לקחו חומצה β-קרבולין-1-פרופיונית מ- E. longifolia ויצרו 64 נגזרות באמצעות סינון פנוטיפי/אופטימיזציה מבנית. המועמד המוביל, תרכובת 32, הראתה הפחתה של חומצת שתן בעכברים (בדומה לפבוקסוסטאט, טוב יותר מלסינורד/בנזברומרון) ודיכוי דלקת תלוית NLRP3 במודל דלקת פרקים חריפה - כלומר, בדיוק "המנגנון הכפול" הרצוי.

מה הם עשו?

המחברים לקחו חומצה β-קרבולין-1-פרופיונית מ- E. longifolia ועיצבו סדרה של נגזרות בעלות פרמקופור "כפול": פגיעה בו זמנית בנשאיות חומצת שתן בכליות (כדי להאיץ את הפרשתה) ובאינפלמוזום NLRP3 (גורם מרכזי לדלקת בגאוט). כתוצאה מכך, תרכובת 32 הפכה למובילה: היא מדכאת ספיגה חוזרת של שתן דרך URAT1, GLUT9 ו-OAT4 (כלומר, היא פועלת כגורם אוריקוזורי רב עוצמה) ובו זמנית מעכבת את הפעלת NLRP3, ומפחיתה את שחרור IL-1β, ה"מתווך" העיקרי של התקף כואב.

תוצאות במודלים

• במודלים של עכברים של היפר-אוריקמיה, המועמד הפחית את חומצת האוריק בצורה דומה לפבוקסוסטאט וטוב משמעותית יותר מאשר לסינורד ובנזברומרון; עם זאת, בבדיקות על מטרות בודדות, ה-IC₅₀ עבור URAT1 עבור "32" היה חצי מזה של לסינורד (3.81 לעומת 6.88 מיקרומולר).
• במודל חולדה של דלקת מפרקים גאוטית חריפה, התרופה הפחיתה דלקת בתיווך NLRP3.
• בטיחות: בדיקות קרדיוטוקסיות שליליות של hERG, זמינות ביולוגית פומית בחולדות של כ-53%, סבילות למינונים מעל 1000 מ"ג/ק"ג בעכברים, והיעדר נזק לאיברים במתן ארוך טווח במינון גבוה. נתון זה טוב יותר מתרופות בקרה הידועות כבעלות פרופילים בעייתיים.

למה זה חשוב?

הטיפול בגאוט כיום מחולק בדרך כלל לשני כיוונים:

1. הפחתה ארוכת טווח של חומצת שתן (מעכבי קסנטין אוקסידאז כגון אלופורינול או פבוקסוסטאט, ותרופות נוגדות חומצת שתן כגון מעכבי URAT1).
2. הקלה בהתקפים (NSAIDs, קולכיצין, סטרואידים).

אבל לתרופות הקלאסיות יש חסרונות: לפבוקסוסטאט ואלופורינול יש תופעות לוואי והם גרועים בהתקפים חריפים; ללסינורד היו אזהרות לגבי רעילות כלייתית, ולכן הוא הוצא בסופו של דבר משווקים מסוימים. לכן, מולקולה אחת שמסירה בו זמנית אוראט וחוסמת את מפל הדלקתי של NLRP3 היא דרך פוטנציאלית להפחית תרופות מרובות, אינטראקציות בין תרופתיות ורעילות.

קצת רקע: מהן המטרות הללו?

• URAT1/GLUT9/OAT4 הם חלבוני ההובלה העיקריים האחראים על ספיגה חוזרת של חומצת שתן בכליות; חסימתם מגבירה את הפרשת האוראט.
• האינפלמסום NLRP3 הוא "צומת איתות" תוך תאי שכאשר הוא נחשף לגבישי מונוסודיום אוראט, הוא מפעיל מפל דלקתי ושחרור של IL-1β; זה מה שהופך את התקף גאוט לכל כך אלים.

מגבלות ומה הלאה

חשוב להדגיש שכל התוצאות עדיין פרה-קליניות (עכברים וחולדות). הסבילות והיעילות בבני אדם טרם נבדקו בניסויים קליניים בשלבים I-III, כולל הערכת ההשפעה על הכליות וסיכונים קרדיווסקולריים בחולים עם תחלואה נלווית, שהיא שכיחה בגאוט. אף על פי כן, העבודה קובעת אסטרטגיה חדשה - פוליפארמקולוגיה שתוכננה באופן רציונלי המבוססת על שלדים טבעיים - ומוסיפה מועמד מבטיח לפיתוח נוסף ל"תיק העבודות".

מקור: Nature Communications, 12 באוגוסט 2025: גילוי חומרים רב-יעדיים נגד גאוט מ-Eurycoma longifolia Jack באמצעות סינון פנוטיפי ואופטימיזציה מבנית.