"מרכזים" חיסוניים במפרק: נמצא מקור לתאים התומכים בדלקת בדלקת מפרקים שגרונית

מיני "מרכזי תקשורת" של מערכת החיסון, מבנים לימפואידים שלישוניים (TLS), התגלו במפרקים של אנשים עם דלקת מפרקים שגרונית (RA), שם אותה אוכלוסייה של תאי T למעשה "מתרבה" ומספקת לדלקת יחידות תקיפה חדשות. חוקרים מאוניברסיטת קיוטו הראו כי מה שנקרא תאי T עוזרים היקפיים (Tph) קיימים בשני מצבים: Tph דמוי גזע חי בתוך ה-TLS, מתקשר עם תאי B ומייצרים צאצאים; חלקם "משתחררים" החוצה כ-Tph אפקטור, אשר לאחר מכן שומרים על אש הדלקת בוערת ברקמה. זה עשוי להסביר מדוע הדלקת נמשכת אצל חלק מהחולים למרות טיפול.

רֶקַע

דלקת מפרקים שגרונית (RA) היא דלקת אוטואימונית כרונית של הממברנה הסינוביאלית של המפרקים. אפילו עם תרופות מודרניות ממוקדות (אנטי-TNF, אנטי-IL-6, מעכבי JAK, אסטרטגיות של תאי B), חלק מהחולים עדיין סובלים מדלקת מקומית "מעושנת", שחיקות וכאב. ממצא זה מצביע על כך שלרקמה יש מנגנונים לשמירה עצמית על התגובה החיסונית, שלא תמיד מדוכאים על ידי טיפול סיסטמי.

אחד המנגנונים הללו נחשב למבנים לימפואידיים שלישוניים (TLS) - "בלוטות לימפה זמניות" ממש בסינוביום. בתוך ה-TLS מתקיימים יחד תאי T ו-B, תאים דנדריטים ומבנים פוליקולריים; שם מתרחשים הצגת אנטיגנים, התבגרות תאי B וייצור נוגדנים עצמיים. ב"בלוטות תקשורת" כאלה אוכלוסיות נדירות אך בעלות השפעה של תאי T יכולות לחיות ולחדש את עצמן.

בשנים האחרונות, תשומת הלב עברה לתאי T עוזרים היקפיים (Tph) - תאי CD4⁺ אשר, בניגוד לתאי Tfh פוליקולריים קלאסיים, פועלים מחוץ לזקיקים אך מסייעים בעוצמה לתאי B ומזינים את תגובת הנוגדנים האוטואימוניים. הם נמצאו בסינוביום של דלקת מפרקים שגרונית וקושרים לפעילות המחלה, אך שאלות מפתח נותרו: האם ל-Tph יש תת-אוכלוסיות בעלות תפקידים שונים, היכן בדיוק הם ממוקמים ברקמה, כיצד הם מקיימים אינטראקציה עם תאי B, ומה מתחזק את "מסוע" שלהם?

תשובות לשאלות כאלה התאפשרו הודות לטכנולוגיות של תאים בודדים (scRNA-seq) וטרנסקריפטומיקה מרחבית, המאפשרות לנו לקבוע בו זמנית את "הדרכון" של התא (אילו גנים הוא מבטא) ואת הקואורדינטות של הרקמה שלו (למי הוא צמוד ואילו אותות הוא מקבל). זה חשוב במיוחד עבור דלקת מפרקים שגרונית: המחלה היא תופעת רשת, וניתן להבין אותה רק על ידי קישור סוגי תאים למיקרונישה שלהם.

בהקשר זה רלוונטי לברר האם ל-Tph יש היררכיה של מצבים - החל מרזרבה "דמוית תא המטען" ב-TLS ועד ל"חזית האפקטור" ברקמה - והאם ניתן לפגוע במקור הדלקת המתמשכת באמצעות טיפול, ולא בתוצאות (ציטוקינים במוצא): הנישה שבה Tph מתחדשת ומאמנת תאי B. לוגיקה "ממוקדת" כזו תפתח את הדרך לריבוד מדויק יותר של חולים (לפי נוכחות/פעילות של תת-קבוצות TLS ו-Tph) ולאסטרטגיות טיפול משולבות חדשות שמכבות את "מפעל" הדלקת ולא רק מכבות את תוצריו.

איך מדענים ראו זאת

הצוות ניתח רקמות ממפרקים מודלקים ודם של חולי דלקת מפרקים שגרונית באמצעות גישה "מולטי-אומית": ריצוף RNA של תא בודד, טרנסקריפטומיקה מרחבית (היכן בדיוק ברקמה ממוקמים התאים וליד מי הם) ותרביות משותפות פונקציונליות של תאי T ו-B. פרופיל זה מאפשר לא רק לתאר את סוגי התאים, אלא גם לשחזר את תרחיש האינטראקציות שלהם בתוך המפרק. התוצאות פורסמו ב- Science Immunology.

• שני פנים של תאי Tph:
  • תאי Tph דמויי גזע - "מאגרים" המתחלקים באיטיות עם סימן של התחדשות עצמית, ממוקמים בתוך ה-TLS ובקשר הדוק עם תאי B.
  • תאי Tph אפקטוריים - תאים "תבערים" יותר, יוצאים מה-TLS, שם הם מקיימים אינטראקציה עם מקרופאגים ותאי T ציטוטוקסיים, ומעוררים דלקת.
• היכן שוכן המקור: טרנסקריפטומיקה מרחבית הראתה כי ב-TLS מרוכזים תאי Tph דמויי גזע, ובתרבויות משותפות במעבדה עם תאי B הם מתבגרים ל-Tph אפקטור, ובמקביל מפעילים את תאי ה-B עצמם.
• למה זה חשוב: ה"טעינה" המתמדת של Tph האפקטור מהבריכה דמוית הגזע מסבירה את התמשכות הדלקת גם תחת טיפול ומתווה נקודת התערבות חדשה - מכה במקור, לא בתוצאות.

מה זה משנה עבור הבנת RA כיום?

דלקת מפרקים שגרונית היא מחלה של רשת תאים, לא של תא בודד. בשנים האחרונות, התמקדנו באוכלוסייה נדירה אך משפיעה של תאי Tph (PD-1^hi, לרוב CXCR5^-), אשר בעבר נלכדה בסינוביום וקשורה להפעלת תאי B ולייצור נוגדנים. העבודה החדשה מוסיפה תפנית חשובה: לא כל תאי ה-Tph שווים, ודווקא תאי ה-Tph דמויי הגזע ב"מרכזים" הם שעשויים להיות שורש הבעיה אצל חלק מהחולים.

• היגיון קליני:
  • אם נישה של TLS עבור Tph דמוי גזע כבויה או "מנותקת מאנרגיה", זרימת Tph האפקטור תתייבש - יהיה קשה יותר לדלקת להימשך;
  • סמנים המשקפים נוכחות/פעילות של TLS ו- Tph דמוי גזע יכולים להפוך לאינדיקטורים לפרוגנוזה ולתגובה לטיפול;
  • זה מסביר את התופעה של רמיסיה לא שלמה, כאשר סמנים ביולוגיים סיסטמיים ותסמינים משתפרים, ופעילות מוקדית במפרק "מתעשתת".

תוצאות מפתח

• ישנם "מרכזים חיסוניים" במפרק. אלה אינם בלוטות לימפה, אלא מבנים לימפואידיים זמניים ממש בתוך הרקמה הדלקתית, שם התאים לומדים ומתרבים. שם נמצא "מאגר" תאי ה-Tph.
• יש "מפעל" ו"חזית". בתוך המרכזים נמצא ה"מפעל" של תאי B דמויי גזע מסוג Tph+; בחוץ נמצאת ה"חזית", שבה תאי Tph אפקטוריים מתאמים שותפויות דלקתיות עם מקרופאגים ותאי T קטלניים.
• דיכוטומיה זו היא הסיבה להימשכות הדלקת. כל עוד המפעל חי, החזית לא תישאר ללא תגבורת. משמעות הדבר היא שטיפול "במקום המקור" עשוי להיות יעיל יותר.

מה זה עשוי להעיד על הטיפול

הארסנל של ימינו לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית הוא רב עוצמה: חוסמי TNF, IL-6, מעכבי JAK, אסטרטגיות של תאי B. אך ב-30% מהחולים התגובה נותרת לא מספקת - כנראה משום ש-TLS ו-Tph דמוי גזע מתחילים מחדש את מפל המחלה. נתונים חדשים מצביעים על כיווני התפתחות:

• מטרות נקודתיות בנישה:
  • אותות ששומרים על תאי T ו-B ב-TLS;
  • גורמים להתחדשות עצמית של תאי Tph דמויי גזע;
  • צירים של "Tph↔תאי B" המפעילים התמיינות לתאי Tph אפקטור.
• אבחון וריבוד:
  • הדמיה/היסטולוגיה של TLS בסינוביום כסמן ביולוגי ל"תגובה ירודה";
  • פאנלים של תאים בודדים ופאנלים מרחביים לניטור מצבי Tph בביופסיות;
  • שילוב של Tph במחזור הדם עם מאפיינים קליניים לבחירת קו טיפול.
• שילובים עם תרופות קיימות: דיכוי "מפעל" Tph עשוי להגביר את השפעות התרופות הקיימות, ולהפחית את הצורך בהסלמה. (כיוון זה דורש ניסויים קליניים).

הקשר: מאיפה הגיע Tph ומדוע יש כל כך הרבה תשומת לב סביבו?

הרעיון שבנוסף לתאי Tfh פוליקולריים ישנם תאי B עוזרים "חוץ-פוליקולריים" התגבש בשנות ה-2010, כאשר תאי CD4 המייצרים CXCL13 ללא סמני Tfh קלאסיים נמצאו בסינוביום של דלקת מפרקים שגרונית. הם נקראו תאי T מסייעים היקפיים - Tph. כיום, Tph קשור לפעילות המחלה, סרופוזיטיביות וחומרת סינוביטיס, ופנוטיפים "שכנים" נמצאים בריאות וברקמות אחרות בדלקת מפרקים שגרונית. העבודה החדשה למעשה מוסיפה היררכיה בתוך Tph וקושרת אותה למיקרו-לוקציה ספציפית - TLS.

הצהרות אחריות חשובות

• זהו מחקר של רקמות אנושיות ותרביות משותפות במעבדה; הסיבתיות וה"טיפוליות" של המטרות טרם הוכחו קלינית;
• TLS הם הטרוגניים: בתרחישים מסוימים הם קשורים לתגובה לטיפול, באחרים - להיעדרה; יש צורך בריבוד מדויק;
• שיטות חד-תאיות ומרחביות עדיין מוגבלות בזמינותן, אך הופכות במהירות לזולות יותר ועוברות לכיוון מרכזים קליניים.

מה הלאה?

• כדי לבדוק האם מאגר ה-Tph דמוי הגבעול משתנה בתגובה לקבוצות תרופות שונות והאם הוא מנבא את תוצאות הטיפול;
• לפתח התערבויות "ממוקדות TLS" - החל ממעכבים מולקולריים ועד למתן מקומי לסינוביום;
• צור בדיקות נגישות (לוחות סמני Tph/TLS) עבור ראומטולוגיה שגרתית - כך שבחירת "מועמדים לאסטרטגיה חדשה" לא תצטרך להמתין שנים.

מקור: Masuo Y. et al. תאי T מסייעים היקפיים דמויי גזע ותאי T אפקטורים מהווים תת-קבוצות נפרדות בדלקת מפרקים שגרונית. Science Immunology, 15 באוגוסט 2025. DOI: 10.1126/sciimmunol.adt3955