מגנזיום במוקד האונקולוגיה: היכן הוא עוזר, היכן הוא מפריע, והיכן מוקדם מדי להסיק מסקנות

Nutrients פרסמה סקירה נרטיבית מעשית המאגדת את כל מה שידוע כיום על מגנזיום (Mg²⁺) באונקולוגיה - החל מהסיכון להתפתחות סרטן ותופעות הלוואי של טיפול ועד לנתונים שנויים במחלוקת על "דחיפה למגנזיום" של תרופות נוגדות גידול. המחברים מזכירים: Mg²⁺ הוא קו-פקטור של מאות אנזימים, משתתף בסינתזת DNA/RNA ו"אלקטרוליט של רוגע" עבור מערכות העצבים והלב וכלי הדם. אך בסרטן, תפקידו כפול: נדרשת כמות מספקת של מגנזיום לתפקוד תקין של רקמות חיסוניות ומטבולי, בעוד שחסר מלווה לעיתים באופן פרדוקסלי בתגובה טובה יותר לתרופות ספציפיות. הסקירה שמה דגש בקפידה ומציעה לרופאים הנחיות פרגמטיות לניטור ותיקון.

רֶקַע

מגנזיום הוא אחד הגורמים ה"בלתי נראים" המרכזיים המשנים את הסביבה הפנימית: קו-פקטור של מאות אנזימים, מייצב של DNA/RNA וממברנות, בן לוויה הכרחי של ATP (Mg-ATP הוא מטבע העבודה של התא), מווסת של תעלות יונים ומוליכות שריר הלב. זה חשוב במיוחד לאונקולוגיה: כל טיפול ש"פוגע" בתאים מתחלקים או באפיתל המעי והכליות משנה בקלות את מאזן המגנזיום - ואפילו היפומגנזמיה בינונית מגבירה את הסיכון להפרעות קצב, התקפים, חולשה, הפרעות קשב, מחמירה בחילות ומחמירה את איכות החיים.

במרפאה, מחסור במגנזיום מופיע לרוב על רקע ציספלטין ופלטינים אחרים (תעלופתיה צינורית כלייתית → מגנזיוריה), כמו גם במהלך טיפול בנוגדנים נגד EGFR (צטוקסימאב, פאניטומומאב), כאשר חסימת EGFR בצינורות משבשת את הספיגה החוזרת של Mg²⁺. "מאיצים" נוספים הם מעכבי משאבת פרוטונים, משתנים מסוג לולאה ותיאזיד, שלשולים כרוניים, גיל מבוגר, מחסור תזונתי. מכאן הצורך השגרתי: בתחילת הטיפול ובמהלך הטיפול, למדוד Mg²⁺, אשלגן וסידן, לתקן את המחסור ולחשוב על הידרציה - בעיקר בתכניות עם פלטינים, שבהן הוכח כי מגנזיום מפחית כליות רעילות.

יחד עם זאת, תפקידו של מגנזיום בתגובה האנטי-גידולית אינו חד משמעי. מצד אחד, "נורמומגנזמיה" שומרת על הרקע האנטי-דלקתי, היציבות הגנומית ותפקודי האפקטור החיסוני - כל מה שעשוי לעזור למטופל לסבול את הטיפול ולשקם. מצד שני, במספר תצפיות בסרטן המעי הגס והרקטום גרורתי על נוגדנים אנטי-EGFR, רמות נמוכות של Mg²⁺ נקשרו להישרדות טובה יותר ללא התקדמות המחלה; ההשפעה של מגנזיום על מסלולי איתות ועל המיקרו-סביבה של הגידול נדונה באופן מכניסטי. זו אינה סיבה לגרום ספציפית לחסר, אלא טיעון למען התאמה אישית של התיקון: "טפל בחולה, לא במספר בניתוח".

לבסוף, מטרות מניעה ו"אדג'ובנטיות" חורגות מעבר למולקולה בודדת. מגנזיום תזונתי (דגנים מלאים, קטניות, אגוזים, ירקות ירוקים, מים "קשים") נקשר לפרופילים מטבוליים נוחים יותר, ובכמה מחקרי עוקבה, לסיכון נמוך במעט לגידולים מסוימים, במיוחד במעי הגס. אבל אלו הן מתאמים: המלצות אוניברסליות לתוספי תזונה באוכלוסיית הסרטן אינן אפשריות ללא ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים שלוקחים בחשבון את סוג הגידול, משטר הטיפול, תרופות נלוות ומצב תזונתי בסיסי.

דווקא במציאות מעורבת זו - שבה מגנזיום הוא גם גורם בטיחות לטיפול וגם משתנה בביולוגיה מורכבת של גידולים - נדרשת סקירה מעשית: היא מסדרת את המנגנונים, הסיכונים, התרחישים הקליניים ומציעה הנחיות הגיוניות לניטור ותיקון, תוך הימנעות מהקיצוניות של "לרשום לכולם" או "אף אחד לא צריך את זה".

מה נדון בסקירה

• אילו מנגנונים מקשרים Mg²⁺ עם קרצינוגנזה (טרנספורטים של TRPM/CNNM/SLC41, השפעות על תיקון DNA, מיטוכונדריה, דלקת).
• היכן ומדוע מתרחשת היפומגנזמיה באונקותרפיה (משטרי טיפול המכילים פלטינה, נוגדנים נגד EGFR, PPIs, גיל, מחלות נלוות).
• מה אומרים הנתונים הקליניים על מניעת כליות רעילה, נוירופתיה, סיכונים לבביים, כאב ועצירות באמצעות אופיואידים?
• כיצד צריכת מגנזיום בתזונה ורמות בסרום קשורות (או לא קשורות) לסיכון לגידולים בודדים.

אולי החלק המעשי ביותר הוא לגבי תופעות הלוואי של הטיפול. פלטינום (בעיקר ציספלטין) "פולשים" מגנזיום (Mg²⁺) דרך הכליות: ומכאן התקפים, הפרעות קצב וסיכון מוגבר לכליות. סקירות שיטתיות מראות כי הידרציה + תוספת מגנזיום מפחיתים משמעותית את הסבירות לכליות הנגרמת על ידי ציספלטין; אחת המטא-הערכות נותנת יחס סיכויים של ~0.22. היפומגנזמיה היא תופעת מחלקה נפוצה על רקע טיפול נוגד EGFR (cetuximab/panitumumab). מעניין לציין, שב-KRAS מסוג בר ב-mCRC, רמות נמוכות יותר של מגנזיום בדם נקשרו להישרדות ללא התקדמות מחלה טובה יותר ולהישרדות כוללת, אך זו אינה "המלצה לגרום לחסר", אלא איתות לניטור קפדני והתאמה אישית של התיקון. גורמי סיכון נוספים להיפומגנזמיה כוללים מעכבי משאבת פרוטונים ותרופות משתנות.

בקצרה על הסעיפים שבהם מגנזיום "עושה את ההבדל" באונקותרפיה

• כליות רעילה של פלטינה (פרופילקסיס):
  הידרציה + Mg²⁺ (8-16 mEq) הוא מדד סטנדרטי במשטרי טיפול בציספלטין; סקירות עדכניות יותר מאשרות השפעה מגנה, אם כי משטר הטיפול האופטימלי עדיין מתבהר.
• נוגד EGFR (צטוקסימאב/פניטומאב):
  היפומגנזמיה שכיחה; הקשר עם התוצאות סותר: מטא-אנליזות מראות הישרדות ללא התקדמות (PFS/OS) טובה יותר עם רמות Mg²⁺ נמוכות, אך ישנם גם מחקרים על החמרה בפרוגנוזה עם ירידה מוקדמת ב-Mg²⁺ במהלך כימותרפיה-אימונותרפיה. תיקון - בהתאם לתמונה הקלינית ומידת החסר, תחת ניטור א.ק.ג./אלקטרוליטים.
• טיפול בקרינה (הגנה מפני קרינה):
  שמירה על סטטוס תקין של מיקרו-נוטריינטים, כולל Mg²⁺, היא חלק מהתמיכה התזונתית, במיוחד במקרים של מעורבות במערכת העיכול.
• פולינוירופתיה (CIPN):
  עירויי Mg²⁺ (או Ca²⁺/Mg²⁺) פרופילקטיים לא הראו תועלת עקבית בניסויי אקראי מבוקרים (RCT); עם אוקסליפלטין, היפומגנזמיה טרום-טיפולית קשורה ל-CIPN חמור יותר ו-Mg²⁺ תזונתי גבוה יותר עם שכיחות וחומרה נמוכות יותר של נוירופתיה.
• כאב ועצירות הנגרמת על ידי אופיואידים:
  מגנזיום-L-תראונט ומתן תוך ורידי של MgSO₄ נתנו תוצאות מעורבות בהקלה על כאב; בעצירות הנגרמת על ידי אופיואידים, מגנזיום אוקסיד נחשב כאחת האפשרויות היעילות (יחד עם תרופות אוסמוטיות/משלשלות ואנטגוניסטים היקפיים לקולטן μ-אופיואידים), אך נתוני הניסויים האקראי הבודקים מוגבלים.

חלק מהסקירה מוקדש לסיכוני סרטן ולתזונה. התמונה מעורבת. הסימנים העקביים ביותר הם לגבי סרטן המעי הגס: צריכה גבוהה יותר של Mg²⁺ בתזונה ו/או מים "קשים" מתואמים עם סיכון מופחת (ההשפעה קטנה, אך ניתנת לשחזור במצטברים). עבור הכבד, על רקע מחלת כבד שומני לא אלכוהולית, רמות גבוהות יותר של Mg²⁺ בסרום נקשרו לסיכון נמוך יותר לסרטן כבד שומני (HCC). עבור בלוטת החלב, הריאות, בלוטת התריס והוושט, התוצאות הטרוגניות ותלויות בתכנון ובגורמים נלווים. מסקנת המחברים מפוכחת: Mg²⁺ בתזונה יכול להשתתף במניעת גידולים בודדים, אך אין סיבה להמליץ על תוספי תזונה "ליתר ביטחון". עדיף לשמור על רמת מספקת באמצעות תזונה (דגנים מלאים, קטניות, אגוזים, ירקות ירוקים) ולתקן את החסר כפי שמצוין.

מה צריכים לעשות רופא וחולה?

• מדידה לפני ובמהלך הטיפול:
  עבור כל מי שנוטל פלטינום ואנטי-EGFR - Mg²⁺ בסיס, לאחר מכן ניטור קבוע תוך התחשבות בסיכון (PPI, משתנים, שלשולים, גיל מבוגר).
• התאם את התרופה בהתאם לדרגה והתסמינים:
  מתזונה ומלחים דרך הפה ועד למתן תוך ורידי של MgSO₄ במקרה של מחסור חמור או תסמינים (עוויתות, הפרעות קצב), תוך שמירה על ניטור אשלגן/סידן וניטור א.ק.ג.
• מניעת כליות רעילה:
  במשטרי מתן ציספלטין, יש להקפיד על הידרציה עם תוספת מגנזיום; זהו המדד בעל יחס הראיות-תועלת הטוב ביותר.
• אל תטפלו בסמן, אלא באדם:
  עם נוגד EGFR, הימנעו מ"הדבקה" אוטומטית של Mg²⁺ לנורמה ללא סימנים קליניים - קחו בחשבון שהיפומגנזמיה קלה מלווה לעיתים תגובה טובה יותר, אך תמיד יש לאזן עם הסיכונים של הפרעות קצב ואיכות חיים.

בתמונה הגדולה, המחברים מדגישים את הפרדוקס: מגנזיום הוא גם "בעד" וגם "נגד". מצד אחד, כמות מספקת של מגנזיום שומרת על יציבות גנומית, מעקב חיסוני ורקע אנטי-דלקתי. מצד שני, מודלים מראים שזמינות מופחתת של מגנזיום יכולה לדכא התפשטות ואנגיוגנזה בגידול, בעוד שהיפומגנזמיה על רקע מספר תרופות ממוקדות קשורה לתגובה טובה יותר. הפתרון אינו טמון בקיצוניות, אלא בהקשרים: ריבוד חולים לפי הסיכון לחסר, לפי סוג הטיפול ותחלואה נלווית, ולאחר מכן פעולה בהתאם לתמונה הקלינית, מבלי לאבד את הכליות והלב. וחשוב מכל, אין להחליף את התזונה בכמוסות "מניעה" עד שיהיו לכך עילות משכנעות.

תַקצִיר

מגנזיום הוא גורם סביבתי חשוב באונקולוגיה, אך אינו "תרופה אוניברסלית" לסרטן. בהחלט כדאי לעקוב אחר הטיפול ולהתאים אותו במשטרי ציספלטין ואנטי-EGFR; לשנות את התזונה כך שתכיל מספיק מגנזיום; ליטול תוספי תזונה רק כאשר הדבר מצריך ותחת פיקוח של בדיקות. כל השאר הוא נושא ניסויים קליניים מבוקרים ואקראיים עתידיים: מתי, עבור מי, באיזו כמות ובאיזו צורה מגנזיום משפר בפועל את התוצאות והבטיחות.

מקור: Sambataro D. et al. סקירה נרטיבית מעשית על תפקיד המגנזיום בטיפול בסרטן. Nutrients 17(14):2272, 2025. גישה פתוחה. https://doi.org/10.3390/nu17142272