מדוע הישרדות תאי קולטני אור אינה מגיעה ל-100%: מנגנונים מרכזיים שהובהרו

מדענים מאוניברסיטת פנסילבניה, בראשות רגבי סודהרסאן, גילו מדוע כ-70% מתאי אב פוטוסנסוריים (PRPCs) המושתלים מתאי גזע פלוריפוטנטיים מושרים מתים בימים הראשונים לאחר ההשתלה לרשתית. עבודתם, שפורסמה בכתב העת Stem Cell Research & Therapy, מצביעה על לחץ מטבולי בתאי התורם כגורם העיקרי לאובדן המוקדם.

דרישות קדם

השתלת תאי PRPC נחשבת לגישה מבטיחה למחלות ניווניות מתקדמות של הרשתית (רטיניטיס פיגמנטוזה, ניוון מקולרי). עם זאת, שיעור ההישרדות הנמוך של תאי התורם מגביל את יעילות הטיפול. עד כה, המוקד העיקרי היה על דיכוי התגובה החיסונית, אך גם עם דיכוי חיסוני נרחב, ההפסדים נותרו קטסטרופליים.

עיצוב ושיטות

1. דגמים:

   • כלבים בריאים וכלבים מודל רטיניטיס פיגמנטוזה קיבלו זריקות תת-רשתיות של PRPCs המסומנים פלואורסצנטי.

2. הערכת הישרדות:

   • אנגיוגרפיה פלואורסצין וטומוגרפיה קוהרנטית אופטית (OCT) תיעדו את נפח התאים המושתלים ביום הראשון, ביום השלישי וביום השביעי.

3. טרנסקריפטומיקה של תא בודד (scRNA-seq):

   • תאי PRPC בודדו מאתרים ברשתית ביום 3 ונותח ביטוי של גנים הקשורים לחילוף חומרים ואפופטוזיס.

4. אימונוהיסטוכימיה:

   • סמני עקה חמצונית (4-HNE), סטטוס מיטוכונדריאלי (Tom20) והפעלת מיקרוגליה (Iba1) הוערכו באזור ההשתלה.

תוצאות מפתח

• אובדן תאים מסיבי: כ-70% מתאי PRPC נעלמו עד יום 7 הן ברשתיות בריאות והן ברשתיות מנוונות למרות דיכוי חיסוני.
• עקה מטבולית: scRNA-seq גילה ירידה דרמטית בביטוי של גנים של זרחון חמצוני (CYCS, COX4I1) ועלייה בתעתוק של סמנים אפופטוטיים (BAX, CASP3).
• תפקוד לקוי של מיטוכונדריה: אימונוהיסטוכימיה הראתה פרגמנטציה ואובדן סימון של Tom20 בתאי PRPC מושתלים, ורמות גבוהות של 4-HNE הצביעו על נזק חמצוני.
• תפקיד המיקרוגליה: באזור ההשתלה, פעילות תאי המיקרוגליה Iba1⁺ גברה בתגובה למוות של תאי PRPC, דבר שעלול להחריף דלקת מקומית ולתרום לאובדן נוסף.

השלכות על טיפולים תאיים

ממצאים אלה משנים את הפרדיגמה: כדי להגביר את ההשתלה של תאי PRPC, יש צורך לא רק לדכא את התגובה החיסונית, אלא גם לתמוך במטבוליזם האנרגיה של תאי התורם. התערבויות אפשריות:

• "אימון מטבולי מקדים" של תאי PRPC בתנאי תרבית רגילים בקצה עומס תת-המאמץ כדי לשפר את עמידותם המיטוכונדריאלית.
• קוקטיילים של מייצבים מיטוכונדריאליים (קואנזים Q₁₀, קרניטין) במהלך ומיד לאחר ההשתלה.
• אפנון המיקרו-סביבה הרשתית המקומית: אספקת נוגדי חמצון או מגני מיטוכונדריה לאזור ההשתלה.

מסקנות מעשיות ותחזית

• התניה מטבולית מוקדמת: התניה של תאי PRPC תחת תנאי עקה מטבולית קלים לפני השתלה כדי לשפר את עמידותם.
• העברת תאים לפיגומים: שימוש במטריצות מתכלות המבטיחות מעבר הדרגתי של תאי תורם ממצע תרבית עשיר לסביבה הרשתית.
• תמיכה תזונתית: אספקת נוגדי חמצון או מצעים לנשימה מיטוכונדריאלית בשילוב עם PRPCs.

"זמן רב נלחמנו רק במחסום החיסון, אך כעת ברור שבלי פתרון בעיית ההלם המטבולי, השתלות נידונות למוות בטרם עת", מסכם רגווי סודהרסן.

העבודה, הנתמכת על ידי המכון הלאומי לעיניים, סוללת את הדרך לטיפולים תאיים ברי-קיימא יותר לשיקום הראייה בחולים עם מחלות רשתית ניווניות.