מדענים עוקבים אחר השינויים הפיזיים המוקדמים ביותר בתאים הגורמים לסרטן

כאשר סרטן מאובחן, ישנם כבר אירועים רבים ברמה התאית והמולקולרית שמתרחשים מבלי משים. למרות שסרטן מסווג לשלבים מוקדמים ומאוחרים למטרות קליניות, אפילו גידול בשלב "מוקדם" הוא תוצאה של שינויים רבים קודמים בגוף שלא היו ניתנים לגילוי.

כעת, מדענים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ייל (YSM) ועמיתיהם השיגו תובנה מפורטת לגבי חלק מהשינויים המוקדמים הללו, באמצעות מיקרוסקופיה ברזולוציה גבוהה עוצמתית כדי לעקוב אחר השינויים הפיזיים הראשונים הגורמים לסרטן בתאי עור של עכברים.

באמצעות מחקר עכברים הנושאים מוטציה המקדמת סרטן בזקיקי השיער שלהם, מצאו המדענים כי הסימנים הראשונים להיווצרות סרטן מתרחשים בזמן ובמקום ספציפיים בגדילת זקיקי השיער של העכברים. יתרה מכך, הם גילו כי ניתן לחסום שינויים טרום סרטניים אלה באמצעות תרופות המכונות מעכבי MEK.

הצוות נוהל על ידי טיאנצ'י שין, PhD, עמית מחקר במחלקה לגנטיקה של YSM, וכלל את ולנטינה גרקו, PhD, פרופסור לגנטיקה ב-YSM וחברה במרכז הסרטן של ייל ובמרכז תאי גזע של ייל, ואת סרגי רגוט, PhD, פרופסור חבר לביולוגיה מולקולרית וגנטיקה בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס.

תוצאות מחקרם פורסמו בכתב העת Nature Cell Biology.

המדענים חקרו עכברים המפתחים קרצינומה של תאי קשקש עוריים, הסוג השני בשכיחותו של סרטן העור בבני אדם. עכברים אלה עברו מהונדסות גנטית עם מוטציה מקדמת סרטן בגן KRAS, שהוא אחד האונקוגנים המוטנטיים הנפוצים ביותר בסרטן בבני אדם. מוטציות KRAS נמצאו גם בסרטן ריאות, סרטן הלבלב והמעי הגס.

השינויים המוקדמים שחקרו המדענים כללו צמיחה של בליטה זעירה וחריגה בזקיק השערה, המסווגת כחריגה טרום סרטנית. "הבנת אירועים מוקדמים אלה עשויה לעזור לנו לפתח גישות למניעת היווצרות סרטן בסופו של דבר", אמר שין, המחבר הראשון של המחקר.

למרות שהמחקר שלהם מתמקד בסרטן העור, החוקרים מאמינים שהעקרונות שגילו ניתנים ליישום על סוגי סרטן רבים אחרים הנגרמים על ידי מוטציות KRAS, מכיוון שהגנים והחלבונים המרכזיים המעורבים בתהליכים אלה זהים בכל הגידולים.

יותר מסתם התפשטות תאים גם בבני אדם וגם בעכברים, זקיקי השיער גדלים כל הזמן, משירים שיער ישן ויוצרים שיער חדש. תאי גזע, בעלי היכולת להתפתח לסוגי תאים שונים, ממלאים תפקיד גדול בתהליך התחדשות זה. מחקרים קודמים הראו שמוטציות KRAS מובילות להתפשטות מוגברת של תאי גזע בזקיקי השיער, ועלייה גדולה זו בתאי גזע נחשבה כאחראית להפרעת הרקמה הטרום סרטנית.

KrasG12D גורם לעיוותים של רקמות ספציפיות במרחב ובזמן במהלך התחדשות זקיקי השיער.
א. תרשים סכמטי של הגישה הגנטית להשראת KrasG12D בתאי גזע של זקיקי השיער באמצעות מערכת Cre-LoxP (TAM) המושרה על ידי טמוקסיפן.
ב. תרשים סכמטי המציג את עיתוי ההשראה וההדמיה מחדש של KrasG12D ביחס לשלבי מחזור השיער.
ג. תמונות מייצגות של זקיקי שיער רגועים וגדלים מסוג בר המכילים את מדווח tdTomato (Magenta) המושרה על ידי Cre לאחר ההשראה.
ד. תמונות מייצגות של זקיקי שיער מסוג בקרה ו-KrasG12D בשלבי מחזור שיער שונים. עיוות רקמה כפקעות במעטפת השורש החיצונית (ORS) מסומן על ידי הקו המקווקו האדום.
ה. שיעור זקיקי השיער KrasG12D עם עיוות רקמה בשלבים שונים של צמיחת זקיק השיער.
ו. שיעור עיוותים של רקמות התופסות את החלקים העליונים, התחתונים והבולבוסיים של ה-ORS עבור זקיקי שיער KrasG12D בודדים.
מקור: Nature Cell Biology (2024). DOI: 10.1038/s41556-024-01413-y

כדי לבחון רעיון זה, הצוות השתמש בצורה מהונדסת במיוחד של KRAS מוטנטי, אותה יכלו להפעיל בזמנים ספציפיים בתאי העור של זקיקי השיער של בעלי החיים. שין ועמיתיו השתמשו בטכניקת מיקרוסקופיה המכונה הדמיה תוך-חיונית, המאפשרת צילום תמונות ברזולוציה גבוהה של תאים in vivo, ולסמן ולעקוב אחר תאי גזע בודדים בבעלי החיים.

כאשר המוטציה KRAS הופעלה, כל תאי הגזע החלו להתרבות מהר יותר, אך הבליטה הטרום-סרטנית נוצרה רק במקום ספציפי אחד בזקיק השערה ובשלב אחד של הגדילה, כלומר העלייה הכוללת במספר התאים כנראה לא הייתה הסיפור כולו.

הפעלת המוטציה KRAS בזקיקי השיער הביאה להתרבות מהירה יותר של תאי גזע, שינוי דפוסי הנדידה שלהם והתחלקות בכיוונים שונים בהשוואה לתאים ללא המוטציה המקדמת סרטן.

המוטציה משפיעה על חלבון המכונה ERK. שין הצליח לנטר את פעילות ERK בזמן אמת בתאי גזע בודדים בבעלי חיים חיים ומצא שינוי ספציפי בפעילות חלבון זה הנגרם על ידי מוטציית KRAS. החוקרים הצליחו גם לעצור את היווצרות הגוש הטרום-סרטני באמצעות מעכב MEK, החוסם את פעילות ERK.

התרופה עצרה את השפעות המוטציה על נדידת תאים והכיוון שלהם, אך לא על התפשטות תאי גזע כללית, כלומר היווצרות המצב הטרום-סרטני מונעת על ידי שני השינויים הראשונים הללו, ולא על ידי התפשטות תאים מוגברת.

שינויים טרום סרטניים בהקשר מעקב אחר השפעות של מוטציה אונקוגנית בזמן אמת באורגניזם חי הוא הדרך היחידה שבה הצליחו החוקרים לחשוף עקרונות אלה. זה חשוב מכיוון שסרטן אינו נוצר בוואקום - הוא מסתמך במידה רבה על המיקרו-סביבה שלו כדי לגדול ולקיים את עצמו. המדענים היו צריכים גם לעקוב לא רק אחר התנהגותם של תאים בודדים, אלא גם אחר המולקולות בתוך אותם תאים.

"הגישה שבחרנו להבין את האירועים האונקוגניים הללו עוסקת בחיבור בין קני מידה", אמר גרקו. "המבנה והגישות שבהם השתמשו ד"ר שין וד"ר רגוט אפשרו לנו לרדת לאלמנטים המולקולריים, לחבר אותם לקנה המידה התאי והרקמתי, מה שנותן לנו פתרון של אירועים אלה שקשה כל כך להשיג מחוץ לאורגניזם חי."

כעת החוקרים רוצים לעקוב אחר התהליך לאורך תקופה ארוכה יותר כדי לראות מה קורה לאחר היווצרות הבליטה הראשונית. הם רוצים גם לחקור אירועים אונקוגניים אחרים, כמו דלקת, כדי לראות אם העקרונות שגילו חלים בהקשרים אחרים.