מדענים עוקבים אחר השינויים הפיזיים המוקדמים ביותר בתאים הגורמים לסרטן

כאשר הסרטן מאובחן, יש כבר אירועים רבים מאחוריו ברמות התאיות והמולקולריות שקרו מבלי שהבחינו בו. למרות שהסרטן מסווג לשלבים מוקדמים ומאוחרים למטרות קליניות, אפילו גידול בשלב "מוקדם" הוא תוצאה של שינויים קודמים רבים בגוף שלא ניתן היה לזהות.

כעת, מדענים מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ייל (YSM) ועמיתיהם השיגו הבנה מפורטת של חלק מהשינויים המוקדמים הללו, תוך שימוש במיקרוסקופיה רבת עוצמה כדי לעקוב אחר השינויים הפיזיים הראשונים שגורמים לסרטן בתאי עור של עכבר..

על ידי חקר עכברים הנושאים מוטציה המקדמת התפתחות סרטן בזקיקי השיער שלהם, מדענים גילו שהסימנים הראשונים להיווצרות סרטן מתרחשים בזמן ובמקום ספציפיים בצמיחת זקיקי השיער של העכברים. יתרה מכך, הם גילו שניתן לחסום את השינויים הטרום סרטניים הללו באמצעות תרופות הידועות כמעכבי MEK.

הצוות הובל על ידי טיאנצ'י שין, Ph.D., פוסט-דוקטורט במחלקה לגנטיקה של YSM, וכלל את ולנטינה גרקו, Ph.D., פרופסור YSM לגנטיקה וחברה במרכז לסרטן ייל. מרכז תאי הגזע של ייל, וסרג'י ריגו, Ph.D., עוזר פרופסור לביולוגיה מולקולרית וגנטיקה בבית הספר לרפואה של ג'ונס הופקינס.

תוצאות המחקר שלהם פורסמו בכתב העת Nature Cell Biology.

מדענים חקרו עכברים המפתחים קרצינומה של תאי קשקש עוריים, הסוג השני בשכיחותו של סרטן העור בבני אדם. עכברים אלו הונדסו גנטית כך שיש להם מוטציה מקדמת סרטן בגן KRAS, שהוא אחד האונקוגנים השכיחים ביותר בסוגי סרטן אנושיים. מוטציות KRAS נמצאו גם בסרטן ריאות, לבלב וסרטן המעי הגס.

שינויים מוקדמים שהמדענים חקרו כללו צמיחה של בליטה זעירה ולא תקינה בזקיק השערה, המסווגת כחריגה טרום סרטנית. "הבנת האירועים המוקדמים הללו יכולה לעזור לנו לפתח גישות למניעת היווצרות סרטן בסופו של דבר", אמר שין, המחבר הראשון של המחקר.

למרות שהמחקר שלהם התמקד בסרטן העור, החוקרים מאמינים שהעקרונות שגילו יכולים להיות מיושמים על סוגי סרטן רבים אחרים הנגרמים על ידי מוטציות KRAS מכיוון שהגנים והחלבונים העיקריים המעורבים זהים בגידולים שונים.

יותר מסתם התפשטות תאים גם בבני אדם וגם בעכברים, זקיקי השיער גדלים ללא הרף, נושרים שיער ישן ויוצרים חדשים. תאי גזע, בעלי יכולת להתפתח לסוגים שונים של תאים, ממלאים תפקיד גדול בתהליך התחדשות זה. מחקרים קודמים הראו שמוטציות KRAS מובילות לשגשוג מוגבר של תאי גזע בזקיקי שיער, ועלייה משמעותית זו במספר תאי גזע נחשבה אחראית לנגע הרקמה הטרום סרטני.

KrasG12D גורם לעיוותים של רקמות ספציפיות מרחבי-זמניים במהלך התחדשות זקיקי השיער.
א. סכימה של הגישה הגנטית להשראת KrasG12D בתאי גזע של זקיק השיער באמצעות מערכת Cre-LoxP (TAM) הניתנת להשראת טמוקסיפן.
ב. תרשים המציג את התזמון של השראת KrasG12D והדמיה מחדש ביחס לשלבים של מחזור צמיחת השיער.
ג. תמונות מייצגות של זקיקי שיער נחים וצומחים מהסוג הבר המכילים את הכתב הניתן להשראת Cre tdTomato (מגנטה) לאחר אינדוקציה.
ד. תמונות מייצגות של שליטה וזקיקי שיער KrasG12D בשלבים שונים של מחזור צמיחת השיער. דפורמציה של רקמות בצורת פקעות במעטפת השורש החיצונית (ORS) מסומנת על ידי הקו המקווקו האדום.
ה. שיעור זקיקי שיער KrasG12D עם עיוות רקמה בשלבים שונים של צמיחת זקיקי שיער.
ו. השיעור של עיוותים ברקמות התופסים את החלק העליון, התחתון והבולבוסי של ה-ORS עבור זקיקי שיער בודדים של KrasG12D.
מקור: Nature Cell Biology (2024). DOI: 10.1038/s41556-024-01413-y

כדי לבדוק השערה זו, הצוות השתמש בצורה שתוכננה במיוחד של KRAS שעבר מוטציה שהם יכולים להפעיל בזמנים ספציפיים בתאי העור של זקיקי שיער בעלי חיים. שין ועמיתיו השתמשו בטכניקת מיקרוסקופיה המכונה הדמיה תוך-חיונית, המאפשרת תמונות ברזולוציה גבוהה של תאים בגוף חי ומתייגת ועוקבת אחר תאי גזע בודדים בבעלי חיים.

כאשר הופעלה מוטציית KRAS, כל תאי הגזע החלו להתרבות מהר יותר, אך הבליטה הטרום סרטנית נוצרה רק במיקום ספציפי אחד בזקיק השערה ובשלב אחד של הצמיחה, כלומר העלייה הכוללת במספר התאים כנראה לא הייתה לא כל הסיפור.

הפעלת המוטציה KRAS בזקיקי שיער הביאה לתאי גזע שגשגו מהר יותר, לשנות את דפוסי הנדידה שלהם ולהתחלק לכיוונים שונים בהשוואה לתאים ללא המוטציה המעודדת סרטן.

המוטציה משפיעה על חלבון המכונה ERK. שין הצליח לצפות בפעילות ERK בזמן אמת בתאי גזע בודדים בבעלי חיים חיים וגילה שינוי ספציפי בפעילות של חלבון זה שנגרם על ידי מוטציית KRAS. החוקרים הצליחו גם לעצור היווצרות של בליטה טרום סרטנית באמצעות מעכב MEK, החוסם את פעילות ERK.

התרופה עצרה את ההשפעות של המוטציה על נדידת התאים וההתמצאות, אך לא על התפשטות תאי הגזע הכוללת, כלומר, היווצרות המצב הטרום סרטני נובעת משני השינויים הראשונים הללו ולא מהגברת התפשטות התאים.

שינויים טרום סרטניים בהקשר מעקב אחר ההשפעות של מוטציה אונקוגנית בזמן אמת באורגניזם חי הוא הדרך היחידה שבה חוקרים הצליחו לגלות את העקרונות הללו. זה חשוב מכיוון שסרטן לא נוצר בחלל ריק - הוא תלוי מאוד במיקרו-סביבה שלו כדי לגדול ולשמור על עצמו. מדענים גם היו צריכים לעקוב לא רק אחר התנהגותם של תאים בודדים, אלא גם אחר המולקולות בתוך אותם תאים.

"הגישה שבה נקטנו להבנת האירועים האונקוגניים האלה היא בעצם חיבור בין קנה מידה", אמר גרקו. "המסגרת והגישות שבהן השתמש ד"ר שין בשיתוף עם ד"ר רגוט אפשרו לנו לרדת לאלמנטים המולקולריים, ולקשר אותם לסולם התא והרקמות, מה שנותן לנו פתרון לאירועים האלה שכל כך קשה להשיג בחוץ. האורגניזם החי."

החוקרים רוצים כעת לעקוב אחר התהליך לאורך תקופה ארוכה יותר כדי לראות מה קורה לאחר היווצרות הבליטה הראשונית. הם גם רוצים לחקור אירועים אונקוגניים אחרים, כגון דלקת, כדי לראות אם העקרונות שהם גילו חלים בהקשרים אחרים.