לבלב ↔ היפוקמפוס: נמצאה "מטוטלת" של מצב רוח בין יום ללילה

חוקרים תיארו לולאת משוב חדשה בין הלבלב להיפוקמפוס, אשר מווסתת שינויים צירקדיים בהתנהגות הקשורים לדיכאון ומאניה. אצל אנשים עם הפרעה דו-קוטבית, איי לבלב מסוג iPSC הראו פגם בהפרשת אינסולין הקשור לביטוי מוגבר של הגן RORβ. והגברה מלאכותית של RORβ בתאי β של עכברים גרמה לתגובות "דיכאוניות" במהלך היום ולתגובות "דמויות מאניה" בלילה, באמצעות שינויים בפעילות האינסולין והנוירונים בהיפוקמפוס. המחברים מציעים מודל "לבלב↔היפוקמפוס" שבו חילוף החומרים והשעון הצירקדי פועלים יחד כדי להשפיע על ההתנהגות. המחקר פורסם בכתב העת Nature Neuroscience.

רֶקַע

בהפרעה דו-קוטבית (BD), הפרעות מטבוליות שכיחות מאוד - עמידות לאינסולין, סוכרת, תנודות בתיאבון ובמשקל הגוף. יחד עם זאת, BD מאופיין בתנודות יומיומיות בשינה, באנרגיה ובמצב הרוח. הקשר ניכר, אך מנגנון המקשר ישירות בין חילוף החומרים למוח "על השעון" חסר זה מכבר.

• אינסולין משפיע על המוח. קולטני אינסולין נמצאים בהיפוקמפוס; ההורמון יכול לשנות את העירור העצבי ואת הפלסטיות הסינפטית. עם זאת, לא ברור האם קצב הפרשת האינסולין מהלבלב עצמו יכול "לשאוב" את מצב הרוח לאורך מחזור צירקדי.
• ההיפוקמפוס אינו עוסק רק בזיכרון. בנוסף לזיכרון, הוא מעורב בוויסות רגשות ולחץ. חוסר איזון בפעילות הרשת שלו נקשר למצבים דיכאוניים ומאניים, אך מקור ה"דחף המטבולי" ההיקפי לשינויים אלה לא היה ברור.
• שעון וגורם התעתוק RORβ. גנים צירקדיים מתאמים מקצבים ברקמות. RORβ הוא גורם שעתוק "שעוני"; תפקידו בתאי β בלבלב והשפעתו האפשרית על התנהגות באמצעות אינסולין אינם ידועים במידה רבה.
• פער ראשי. לא מוצג:
  1. שפגם בתאי β (ולא רק במוח) יכול לגרום לשינויים בין יום ללילה בהתנהגות רגשית;
  2. שיש לולאת משוב בין הלבלב להיפוקמפוס (לבלב → אינסולין → היפוקמפוס → תגובה → הפרשת אינסולין לאחר מכן).

הרעיון של העבודה

• כדי לבדוק האם בחלק מהחולים עם הפרעה דו-קוטבית יש עדות תאית להפרשת אינסולין לקויה (באיי iPSC).
• לדמות בעכברים הגברה סלקטיבית של RORβ בתאי β כדי לראות אם זה יגרום לשינויים יומיים צפויים באינסולין, ישנה את הרגישות בהיפוקמפוס, ויוביל לפנוטיפים התנהגותיים דיכאוניים/דמויי מאניה.
• כדי לבחון את הרעיון של מעגל דו-כיווני "לבלב ↔ היפוקמפוס" שיכול להסביר את תנודות מצב הרוח היומיות בהפרעה דו-קוטבית.

במילים אחרות, המחברים סוגרים את הפער בין תצפיות קליניות (תחלואה מטבולית נלווית והפרעות בירקדיות בהפרעה דו-קוטבית) לבין מנגנון ספציפי לפיו מקצבי אינסולין מהלבלב מסוגלים לבנות מחדש את הפעילות בהיפוקמפוס, וכתוצאה מכך, את ההתנהגות.

מה בדיוק הם עשו?

• במודלים של תאים (איי iPSC) מחולים עם הפרעה דו-קוטבית, נמצא חסר באינסולין וקשר שלו עם עלייה ב- RORβ.
• בעכברים, עלייה מקומית ב- RORβ בתאי β במהלך היום הפחיתה את שחרור האינסולין → היפראקטיביות בהיפוקמפוס והתנהגות דמוית דיכאון; לשינוי זה הייתה השפעה מאוחרת בלילה - רמת האינסולין עלתה, נוירונים בהיפוקמפוס "נרתקו", והופיעו תגובות דמויות מאניה.
• התוצאה היא לולאה דו-כיוונית: הלבלב מכוון את ההיפוקמפוס באמצעות אינסולין, ומצב ההיפוקמפוס משנה את הפרשת האינסולין שלאחר מכן, ויוצר היפוך התנהגותי בין יום ללילה.

למה זה חשוב?

הקשר בין פסיכיאטריה לחילוף חומרים צוין זה מכבר: עמידות לאינסולין וסוכרת שכיחות יותר בהפרעה דו-קוטבית, והפרעות בקצב היממה הן אחד מ"הפנים" של המחלה. העבודה החדשה מצביעה על קשר מכניסטי - הורמון האינסולין והשעון שמסנכרן את הפריפריה והמוח. זה עוזר להסביר מדוע חלק מהחולים חווים "גלי" מצב רוח בהתאם לשעה ביום.

איך זה משתלב בביולוגיה ידועה?

• אינסולין וזיכרון. קולטני אינסולין נמצאים בהיפוקמפוס; איתות אינסולין מעורב בפלסטיות ובקידוד זיכרון. הפרעות מטבוליות משפיעות על מעגלים בהיפוקמפוס ועל הקוגניציה.
• גורמים צירקדיים ומצב רוח. מספר גורמי שעתוק "שעוניים" כבר נקשרו לתנודות יומיות ברגש; העובדה שהמעגל כרוך גם בהורמון פריפרי מוסיפה לתמונה הכוללת.
• ממצאים מקבילים: מודלים קשורים ביצעו מניפולציות על הפרשת אינסולין (למשל, דרך Syt7) ומצאו תנודות דומות בין יום ללילה בהתנהגות רגשית - תמיכה עקיפה ב"מנוף המטבולי" של מצב הרוח.

מה זה לא אומר

• זהו מצב פרה-קליני: מודלים של תאים ועכברים. מוקדם מדי לדבר על "טיפול בהפרעה דו-קוטבית באמצעות אינסולין" או "מעכבי/אגוניסטים של RORβ" בבני אדם. נדרש אישור בחולים: האם תת-קבוצות של הפרעה דו-קוטבית סובלות מהפרעות יציבות בקצב האינסולין המתואמות עם פעילות בהיפוקמפוס ותנודות במצב הרוח היומיומיות?

השלכות מעשיות אפשריות (אם ההשערה עומדת בבדיקה)

• תזמון הטיפול. יש לקחת בחשבון את שעת היום בעת מרשם תרופות והתערבויות התנהגותיות; יש להתאים את צריכת השינה, האור והתזונה כחלק מהטיפול.
• סקר מטבולי בהפרעה דו-קוטבית: עמידות לאינסולין וקצבי אכילה/שינה משובשים הם מטרות פוטנציאליות לייצוב רגשי.

מַסְקָנָה

המאמר ב-Nature Neuroscience מציע רעיון נועז: אינסולין מהלבלב ומנוירונים בהיפוקמפוס יוצרים לולאת משוב שמשנה את מצב הרוח מדי שעה. אם המעגל יאושר בבני אדם, הדבר יוכל להסביר חלק מהתחלואות המטבוליות הנלוות בהפרעה דו-קוטבית ולהציע תחומי יישום חדשים, החל מתזמון טיפול ועד מטרות בציר חילוף חומרים-מוח.