כיצד ניקוטינאמיד ותה ירוק "מפעילים" ניקוי עצמי במחלת אלצהיימר

מדענים ממכון GeroScience (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer ועמיתיו) מצאו כי מחסור בגואנוזין טריפוספט (GTP) בנוירונים מזדקנים מפריע להסרת רובד β-עמילואיד רעיל, ושילוב של ניקוטינאמיד והפוליפנול EGCG מתה ירוק משקם את מאגרי ה-GTP, "מאפס" אנדוציטוזה ואוטופגיה, ומגן על תאים מפני מוות. המחקר פורסם בכתב העת GeroScience.

למה זה חשוב?

במחלת אלצהיימר, מצטברים של β-עמילואיד (Aβ) במוח, משבשים את הסינפסות ומובילים למוות נוירונים. עד כה, רוב המאמצים הטיפוליים כיוונו להשמדה ישירה של Aβ או להגן על נוירונים מפני ההשפעות הרעילות הנלוות אליו. עבודה חדשה פותחת דרך חלופית: התאמת מאזן האנרגיה של נוירונים כדי לשקם את יכולתם לטהר את עצמם.

חוסר ב-GTP מעכב את הסילוק

• תפקיד ה-GTP: בנוסף ל-ATP, GTP נדרש לתפקוד של GTPases הפעילות ב-GTP (למשל Rab7, Arl8b) המווסתים הובלה תוך תאית ופגו-/אנדוציטוזה.
• שינויים הקשורים לגיל: עם ההזדקנות ובמודל עכבר טרנסגני 3×Tg-AD, מאגרי GTP חופשיים בנוירונים בהיפוקמפוס יורדים, מה שמשבש את תפקוד Rab7 ו-Arl8b וחוסם את השטף האוטופאגי.

מחקר מעבדתי

1. חיישן GEVAL: באמצעות חיישן GEVAL המתוכנת גנטית, מדדו החוקרים את רמות ה-GTP/GDP בנוירונים חיים בזמן אמת. בתאים ישנים, יחס ה-GTP/GDP היה נמוך ב-40-50% מאשר בתאים צעירים.

2. אפנון של פאגו- ואנדוציטוזה:

   • רפמיצין (ממריץ אוטופגיה) הפחית באופן בלתי צפוי עוד יותר את ה-GTP, מה שהחמיר את משבר האנרגיה והאיץ את מוות התאים.

   • באפילומיצין (מעכב איחוי ליזוזומי) הגביר את ה-GTP אך חסם את הסילוק, מה שפגע גם בנוירונים.

3. חזרה לנעורים בעזרת מולקולות:

• דגירה של נוירונים ישנים במשך 16 שעות עם 2 mM ניקוטינאמיד (קודמו של NAD⁺) ו-2 מיקרומולר EGCG מתה ירוק החזירו את רמות ה-GTP לאלו של תאים צעירים.
• זה הוביל להפעלת אנדוציטוזה בתיווך Rab7 ואוטופגיה תלוית Arl8b, וכתוצאה מכך:
  • הסרה משמעותית של צבירי Aβ תוך תאיים,
  • שיפור הישרדות הנוירונים ב-30-40%,
  • הפחתת סמני עקה חמצונית (ניטרטציה של חלבונים).

ציטוטים של מחברים

"הראינו כי מחסור ב-GTP הקשור לגיל בנוירונים אינו חלק בלתי הפיך מההזדקנות, אלא מטרה ניתנת לטיפול. שיקום המחסור בו 'מאתחל' פשוטו כמשמעו את הפגוציטוזה והאנדוציטוזה, ומאפשר לתאים להיפטר מרעלים בכוחות עצמם", מעיר ד"ר ריקרדו סנטנה, ראש המחקר.

"EGCG וניקוטינאמיד כבר נמצאים בשימוש קליני, וכעת ברור כיצד השילוב שלהם יכול להשפיע ישירות על פרוטאוסטזיס עצבי ואולי להאט או אפילו להפוך את התקדמות מחלת אלצהיימר", מוסיף פרופסור ג'יימס מקווירט, מחבר שותף למחקר.

המחברים מדגישים במיוחד שלוש נקודות מרכזיות:

1. מחסור ב-GTP כמטרה הפיכה
   "שלבים מוקדמים של מחלת אלצהיימר מאופיינים ככל הנראה בגירעון תפקודי באנרגיית GTP ולא במוות מוחלט של נוירונים", מציין ד"ר ריקרדו סנטנה. "על ידי שחזור GTP, אנו למעשה 'מאפסים' את מנגנוני הניקוי העצמי התאיים ונותנים לנוירונים הזדמנות לשרוד."

2. הסינרגיה של ניקוטינאמיד ו-EGCG
   "ניקוטינאמיד מעורב ברגנרציה של NAD⁺ ותומך בעקיפין בביוסינתזה של GTP, בעוד ש-EGCG מפעיל מסלולים נוגדי חמצון דרך Nrf2", מסביר פרופ' ג'יימס מקווירט. "לשילוב שלהם הייתה השפעה חזקה באופן מפתיע על שחזור אוטופגיה ואנדוציטוזה."

3. מסלול מהיר למרפאה
   "שני הרכיבים כבר נמצאים בשימוש קליני ובעלי פרופיל בטיחות חיובי", מוסיף ד"ר גרנט ברואר. "זה פותח אפשרות ממשית לבצע בדיקות בחולים עם תסמינים מוקדמים כדי לאשר את הממצאים הראשוניים שלנו ולעבור במהירות לטיפול."

סיכויים ליישום קליני

• רכיבים זמינים: ניקוטינאמיד ו-EGCG רשומים כתוספי מזון בטוחים, מה שמקל על המעבר לניסויים קליניים.
• תוכנית ניסויים: מדענים מתכננים מחקרי פיילוט בחולים בשלבים מוקדמים של אלצהיימר כדי להעריך את המינון, משך הטיפול והסבילות.
• מטרות טיפוליות חדשות: שחזור אנרגיית GTP עצבית עשוי להשלים גישות קיימות המכוונות לפתולוגיה של Aβ וטאו, וליצור אסטרטגיות טיפול מקיפות.

סיכום: מחקר זה מזהה מחסור באנרגיית GTP כגורם מרכזי הפיך להצטברות חלבונים רעילים ומציע "מפתח" מולקולרי - שילוב של ניקוטינאמיד ו-EGCG - לשיקום הניקוי העצמי של הנוירונים ולהגנה מפני ניוון עצבי.