כיצד להפוך טיפת דם לתא אוניברסלי: כימיקלים מהפכניים בתחום תאי גזע

עד לאחרונה, הפיכת תא בוגר לתא פלוריפוטנטי (המסוגל להפוך לכל סוג של רקמה) דרשה הכנסת "גורמי יאמאנאקה" לתוכו באמצעות וירוסים או פלסמידים של DNA. כעת, חוקרים מארה"ב, יפן וצרפת, בראשות ד"ר פנג פנג, הוכיחו שקבוצה אחת של מולקולות אורגניות קטנות מספיקה כדי לתכנת מחדש תאי דם היקפיים אנושיים לתאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים כימית (hCiPS). המחקר פורסם בכתב העת Cell Stem Cell.

למה זה חשוב?

• בטיחות. היעדר וקטורים ויראליים וגנים זרים מפחית את הסיכון למוטציות ולדחייה חיסונית.
• רב-תכליתיות: דם הוא מקור נגיש: אין צורך לקחת ביופסיות עור או רקמות אחרות.
• מהירות. רק 12-14 ימים במקום מספר שבועות או חודשים, כמו בשיטה הקלאסית.
• יכולת תרגום. קל לתקנן כימיקלים ולייצור על פי תקני GMP.

פרוטוקול פריצה כימית דו-שלבית

1. שלב פלסטיות גבוה (מצב פלסטי).

   • תאי דם (תאים חד-גרעיניים) מגודלים במצע עם שש מולקולות קטנות (נקרא להן קומפלקס TNT). ביניהן:

     • מעכבי GSK3β ו-MEK,

     • מודולטורי איתות Wnt,

     • מעכבי HDAC,

     • אגוניסטים ספציפיים של SIRT1.

   • תוך 6-8 ימים, התאים מאבדים את סמני ה"דם" שלהם ורוכשים את התכונות של אפיתל פלסטי ביותר, מוכן להפעיל גנים פלוריפוטנטיים.

2. שלב הקונסולידציה של הפלוריפוטנטיות.

   • שתי מולקולות נוספות מתווספות אשר מגרות את ההפעלה האנדוגנית של הגנים OCT4, SOX2 ו-NANOG, "הרגולטורים הראשיים" המרכזיים של פלוריפוטנטיות.

   • במהלך 4-6 הימים הבאים, נוצרות מושבות יציבות של תאי hCiPS עם מורפולוגיה של תאי גזע וביטוי של סמני TRA-1-60 ו-SSEA-4.

מה קיבלו המדענים?

• יעילות: עד 0.1% מתאי הדם המקוריים יוצרים מושבות hCiPS מלאות - בהשוואה לשיטות ויראליות מסורתיות.
• פונקציונליות: תאי hCiPS מסוגלים להפוך לכל שלוש שכבות הנבט העובריות: נוירונים, שריר הלב, תאי כבד, תאי β בלבלב וכו'.
• אין "טביעות אצבע כימיות" שיוריות: ריצוף עמוק לא גילה אינטגרציה של DNA אקסוגני ומצב אפיגנטי קרוב לתאי גזע עובריים.

סיכויים לרפואה

1. התחדשות המטופויאטית. ניתן להפנות תאי hCiPS אוטולוגיים חזרה לשושלת ההמטופויאטית, ובכך לשחזר עשרות סוגי תאי חיסון ותאי דם בלוקמיה ובליקויים חיסוניים.
2. אורגנואידים והשתלה. מיני-לבבות, כבדים או לבלב שגודלו במעבדה מתאי hCiPS ישמשו כמודל למחלות ומקור להשתלה ללא סיכון לדחייה.
3. בדיקות תרופות. מודלים מותאמים אישית של מחלות המבוססים על hCiPS יאפשרו "לשכפל" את המחלה מדם רציף ולבחור את הטיפול האופטימלי.
4. רפואה קוסמטית ונוירודגנרטיבית. התמיינות מכוונת של תאי hCiPS למערכות גזע עוריות ומערכות עצביות מציעה גישות חדשות לטיפול בפסוריאזיס, אלצהיימר ופרקינסון.

מה הלאה?

• שיפור היעילות. אופטימיזציה של הרכב המולקולות הקטנות ותנאי הגידול, הגדלת התפוקה של מושבות hCiPS.
• בטיחות ומעקב ארוך טווח. בדיקת יציבות גנומית והיעדר טרנספורמציה ממאירה in vivo.
• ניסויים קליניים. שלב I/II עם הערכת בטיחות וזמינות ביולוגית של מוצרי hCiPS בטיפול במחלות דם קשות וקרדיומיופתיה.

"האתחול הכימי המלא של קוד גזע תאי הדם הוא פריצת דרך אמיתית, הפותחת את הדלת לרפואה תאית נגישה ובטוחה ללא התערבויות ויראליות", מסכם ד"ר פנג פנג.

המחברים מציינים מספר נקודות מרכזיות:

• בטיחות ללא גנום
  "היעדר שילוב של גנים אקסוגניים בגנום תאי hCiPS מפחית את הסיכון לטרנספורמציה אונקוגנית ולדחייה חיסונית בהשוואה לשיטות ויראליות", מדגיש ד"ר פנג פנג, המחבר הבכיר של המחקר.

• סטנדרטיזציה של הפרוטוקול
  "הגישה הכימית מאפשרת הרחבה וסטנדרטיזציה של ייצור תאי גזע בתנאי GMP - מספיק להכין תמיסה של שש מולקולות קטנות ולפעול לפי לוחות זמנים קפדניים", מוסיפה המחברת-שותפה פרופ' מריה לבדבה.

• תחזית קלינית
  "אנו מתכננים להעריך תאי hCiPS במודלים של לוקמיה וסוכרת כדי לראות באיזו מהירות הם משקמים תאי דם ותאי β ללא הסיכונים הכרוכים בוקטורים ויראליים", אומר ד"ר ג'ונתן סמית'.

• יציבות ארוכת טווח
  "נתונים ראשוניים מראים כי hCiPS שומר על יציבות גנומית ואפיגנטית לאחר 20-30 מעברים, דבר חשוב ליישומים טיפוליים עתידיים", מציין ד"ר אייקו יאמאמוטו.

הערות אלה מדגישות כי שימוש חוזר כימי של תאי דם לתאי גזע פלוריפוטנטיים משלב בטיחות, סטנדרטיזציה ופוטנציאל קליני לרפואה רגנרטיבית מותאמת אישית.