כולסטרול בממברנה: מטרה חדשה בסרטן המעי הגס

סרטן המעי הגס (CRC) קשור לעיתים קרובות למוטציות בגן המדכא APC, מה שמוביל להפעלה בלתי מבוקרת של איתות Wnt ולגדילת גידול. בסקירה חדשה שפורסמה ב- Trends in Pharmacological Sciences, צ'ו ועמיתיו מפרטים כיצד פגמים ב-APC גורמים להצטברות כולסטרול חופשי על קרום התא, אשר, על ידי שינוי התכונות הפיזיקוכימיות של שכבת הדו-ליפידים, משפרת את איתות Wnt דרך המתווך המרכזי Dishevelled (Dvl) והטרנסקריפטור β-catenin.

מה קורה ברמת הממברנה?

1. ויסות כולסטרול על ידי APC

   • APC תקין מעורב באנדוציטוזה ובניצול כולסטרול בממברנה, תוך שמירה על רמתו האופטימלית.

   • כאשר APC עובר מוטציה, בקרה זו מופרעת ועודף כולסטרול חופשי מצטבר באזורים של הממברנה.

2. איטום ממברנות ולוקליזציה של Dvl

   • השיעור המוגבר של כולסטרול הופך את הממברנה לנוקשה יותר ומעודד הצטברות של מיקרו-דומיינים שבהם ממוקמים אתרי קישור קולטני Wnt.

   • Dvl, מתאם מרכזי במסלול Wnt, קשור קשר הדוק לתחומים אלה, מה שמשפר את האיתות שלו ל-β-catenin.

3. התמרה מופעלת

   • הפעלה ארוכת טווח של Dvl מגבירה את רמות β-catenin בציטוזולה, את המעבר שלו לגרעין התא, ואת תחילת התעתוק הפרוליפרטיבי, אשר מגרה את הצמיחה וההישרדות של תאי סרטן.

ראיות ניסיוניות ואסטרטגיות טיפוליות

• אורגנואידים וקווי תאים: כאשר טופלו בליגנדים ספציפיים למכירת כולסטרול או מייצבים בממברנה, נצפה ירידה באשכולות Dvl, ירידה בפעילות β-catenin ועיכוב צמיחת אורגנואידים של סרטן המעי הגס (CRC).
• מודלים של עכברים: מתן סיסטמי או מקומי של תרופות שדוחקות כולסטרול ממיקרו-דומיינים בממברנה הביא להאטה של 40-60% בהתקדמות הגידול ללא רעילות משמעותית לרקמות תקינות.

יתרונות הגישה החדשה

1. במקום לכוון ישירות ל-β-catenin
   , האונקופרוטאינים התוך-תאיים הפופולריים אך קשים להגעה מוחלפים בכולסטרול בממברנה, מטרה נגישה יותר.

2. סלקטיביות גבוהה
   - בשל מתן מקומי (הידרוג'לים, ליפוזומים), ניתן להגביל את השפעת התרופות באזור הגידול, תוך הימנעות מהשפעות מערכתיות.

3. שינוי מיקום
   - תרכובות רבות דמויות סטטינים ומייצבות ממברנה כבר מאושרות להתוויות אחרות וניתן לבדוק אותן במהירות במרפאת סרטן המעי הגס והקרניים.

ציטוטים של מחברים

"אובדן ה-APC אינו רק טעות מולקולרית בילדות של מסלול ה-Wnt, אלא גם תופעה של הממברנה: עודף כולסטרול חופשי קובע את נוקשות שכבת הדו-ליפידים ומשפר את ההפעלה המקומית של Dvl", מסביר א. ארזו-אוליבראס, מחבר בכיר של הסקירה.

"מיקוד בכולסטרול בממברנה פותח דרך חדשה לטיפול מדויק בסרטן המעי הגס והקרניז: הרבה יותר קל להתערב בהרכב הממברנה מאשר לחפש את ליבת β-קטנין", מוסיף ו. צ'ו.

הצעדים הבאים

• ניסויים קליניים: שלב I/II עבור מווסתים של כולסטרול בשילוב עם כימותרפיה ואימונותרפיה.
• אינדיבידואליזציה של הטיפול: ריבוד חולים לפי מוטציה של APC ומצב כולסטרול בממברנה לקבלת תועלת מרבית.
• ניטור בטיחות: לימוד ההשפעות של אפנון כולסטרול לטווח ארוך על תפקודי רקמות אחרות.

תגלית זו לא רק מסבירה היבט מכניסטי חדש של הפעלת Wnt בסרטן המעי הגס, אלא גם סוללת את הדרך ל"טיפול ממברנלי" שבו כולסטרול הופך לעקב אכילס של הגידול.