השתלות מח עצם אצל צעירים יכולות להפוך את תסמיני מחלת אלצהיימר

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת Science Advances, צוות חוקרים סינים השתמש במודלים של עכברים כדי לבחון את האפשרות לחדש את מערכת החיסון באמצעות השתלת מח עצם מעכברים צעירים כדי להאט את ההזדקנות החיסונית, ובאופן פוטנציאלי להשתמש בכך כאסטרטגיה טיפולית נגד מחלת אלצהיימר.

יותר ויותר מחקרים מצביעים על תפקידה של תפקוד לקוי של מערכת החיסון בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר. נצפה שכ-50% מהגנים הקשורים למחלת אלצהיימר, כגון BIN1 (מקודד חלבון אדפטור 1), CD33 (מקודד אנטיגן פני שטח מיאלואידי) והקולטן המתבטא בתאים מיאלואידים 2 (TREM2), מעורבים בתהליכים של מערכת החיסון.

ירידה בתפקוד המערכת החיסונית הקשורה לגיל גורמת לירידה בייצור תאי מערכת החיסון, לירידה בגיוון הרפרטואר החיסוני ולהצטברות של תאי מערכת החיסון שאינם מתפקדים כראוי, תופעה המכונה הזדקנות חיסונית. הזדקנות חיסונית נחשבת כגורם מניע להזדקנות מערכתית, כולל הזדקנות המוח, ומגבירה את הרגישות למחלות ניווניות הקשורות לגיל כמו מחלת אלצהיימר. לכן, ניתן להעלות על הדעת כי חידוש תאי מערכת החיסון עשוי להיות בעל השפעה חיובית על האטת התקדמות מחלת אלצהיימר.

במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו בעכברים טרנסגניים בני תשעה חודשים עם מחלת אלצהיימר והשתילו לתוכם מח עצם מעכברים צעירים יותר (בני חודשיים) עם מחלת אלצהיימר. בקבוצת ביקורת, העכברים הושתלו עם מח עצם מעכברים דומים בני תשעה חודשים.

החוקרים שיערו שתאי גזע המטופויאטיים, אשר יוצרים תאי חיסון היקפיים, במוח העצם של עכברים צעירים, יכולים לחדש תאי חיסון מזדקנים ולספק אסטרטגיה טיפולית פוטנציאלית נגד מחלת אלצהיימר. תאי דם חד-גרעיניים היקפיים (PBMCs) אופיינו כדי לקבוע שינויים בביטוי גנים של תאי חיסון היקפיים.

מחקרים מראים שתאים לימפוהמטופויאטיים היקפיים מתאוששים כשלושה שבועות לאחר השתלת מח עצם. לכן, החוקרים שיערו כי ההשפעות האנטי-אלצהיימר יהיו ניכרות לאחר שלושה שבועות, והם ערכו בדיקות התנהגותיות כגון מבוך Y ומבחני שדה פתוח כדי להעריך את תפקוד המוח.

תאי PBMC נותחו כדי להעריך את השפעת מח עצם ישן וצעיר על הרכב תאי מערכת החיסון בעכברים. נקבעו הפרופורציות של תאי B, תאי T עוזרים, תאי T ציטוטוקסיים, מונוציטים, מקרופאגים, תאים דנדריטים, נויטרופילים, באזופילים ותאי קטל טבעיים.

בנוסף, בוצעו בדיקות כגון פגוציטוזה של עמילואיד β ופגוציטוזה של פסולת תאית כדי להעריך את תפקוד המונוציטים. חתכי מוח מעכברים שהורדמו נצבעו לצורך ניתוח אימונוכימי ובדיקות אימונוהיסטוכימיה. חתכי מוח נצבעו לבדיקת פלאקים של עמילואיד β וניוון עצבי על סמך אפופטוזיס נוירוני ואובדן וניוון של נוירטים.

חתכי מוח שימשו גם לניתוח נפח המוח ולבדיקת Western blotting עבור עמילואיד β וחלבון מקדים עמילואיד כולל. גורמי דלקת כגון אינטרלוקין-10, אינטרפרון-γ וגורם נמק גידולי-α הוערכו באמצעות אימונו-אסאי אנזים.

חומצה ריבונוקלאית (RNA) כוללת שחולצה ממונוציטים שימשה לתגובת שרשרת פולימראזית לאחור (qRT-PCR) כמותית, בעוד שמיקרוגליה שימשה לריצוף RNA בכמות גדולה. בנוסף, פרוטאום פלזמה הוערך באמצעות כרומטוגרפיית נוזלים-ספקטרומטריית מסה טנדם.

נתוני RNA-seq של תאים בודדים נותחו לזיהוי סוג תא וביטוי גנים דיפרנציאלי, ניתוח רשת רגולטורית של גורמי שעתוק, הערכת תקשורת תאית והעשרת מסלולים.

המחקר מצא כי השתלת מח עצם בקרב צעירים הפחיתה משמעותית את ניוון המוח, את עומס הפלאק העמילואידי ואת נוירואינפלמציה, ושיפור הליקויים ההתנהגותיים שנצפו במודלים של עכברים מבוגרים עם מחלת אלצהיימר. פינוי מוגבר של עמילואיד β תרם גם הוא לשיפור בעמילואידוזיס המוחית.

נתוני ריצוף RNA של תאים בודדים הצביעו על כך שהביטוי של גנים שונים הקשורים למחלת אלצהיימר ולהזדקנות שוחזר בסוגי תאים חיסוניים שונים לאחר השתלת מח עצם צעיר. יתר על כן, רמות במחזור הדם של חלבונים מפרישים הקשורים להזדקנות היו נמוכות יותר לאחר השתלת מח עצם.

החוקרים מצאו כי מבין הגנים בעלי ביטוי דיפרנציאלי הקשורים להזדקנות, גנים של סיכון למחלת אלצהיימר הראו את הביטוי הגבוה ביותר במונוציטים. מאחר שמונוציטים במחזור הדם יכולים לפנות עמילואיד β, פגיעה הקשורה לגיל בפגוציטוזה של עמילואיד β על ידי מונוציטים עשויה להאיץ את היווצרות הפלאק. לפיכך, חידוש מונוציטים יחד עם תאי חיסון אחרים באמצעות השתלת מח עצם צעיר מייצג אסטרטגיה טיפולית מבטיחה.

לסיכום, תוצאות המחקר תומכות ביעילות השתלת מח עצם צעיר בחידוש תאי חיסון מזדקנים, מה שהביא להפחתת ניוון עצבי במודל עכבר של מחלת אלצהיימר. שיפור בתפקוד המונוציטים הביא לעלייה בסילוק עמילואיד β ולהפחתת נוירו-דלקת.

ליקויים התנהגותיים שנצפו במודל עכבר מזדקן של מחלת אלצהיימר השתפרו גם לאחר השתלת מח עצם מעכברים צעירים. תוצאות אלו מצביעות על כך שהשתלת מח עצם צעירה היא אסטרטגיה מבטיחה לטיפול במחלת אלצהיימר.