השתלות מח עצם צעירות עשויות להפוך את הסימפטומים של מחלת אלצהיימר

במחקר שפורסם לאחרונה ב-Science Advances, צוות של חוקרים סינים השתמש במודלים של עכברים כדי לחקור את האפשרות להצעיר את המערכת החיסונית באמצעות השתלת מח עצם בעכברים צעירים להאט את ההזדקנות החיסונית ואפשר להשתמש בזה כאסטרטגיה טיפולית נגד מחלת אלצהיימר.

יותר ויותר מחקרים מצביעים על התפקיד של תפקוד לקוי של מערכת החיסון בפתוגנזה של מחלת אלצהיימר. נצפה כי כ-50% מהגנים הקשורים למחלת אלצהיימר, כגון BIN1 (מקודד חלבון מתאם 1), CD33 (מקודד אנטיגן משטח מיאלואיד) והקולטן המתבטא על תאי מיאלואיד 2 (TREM2), מעורבים בתהליכי מערכת החיסון.

ירידה הקשורה לגיל בתפקוד מערכת החיסון גורמת לייצור מופחת של תאי מערכת החיסון, ירידה במגוון הרפרטואר החיסוני והצטברות של תאי חיסון לא מתפקדים - תופעה המכונה הזדקנות חיסונית. ההזדקנות החיסונית נחשבת כמניע להזדקנות מערכתית, כולל הזדקנות המוח, ומגבירה את הרגישות למחלות ניווניות הקשורות לגיל כגון מחלת אלצהיימר. לכן, ניתן להניח שלחידוש תאי מערכת החיסון עשויה להיות השפעה חיובית על האטת התקדמות מחלת האלצהיימר.

במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו בעכברים מהונדסים של מחלת אלצהיימר בני תשעה חודשים והשתלו בהם מח עצם מעכברים צעירים יותר (בני חודשיים) ממחלת אלצהיימר. בקבוצת הביקורת, עכברים הושתלו עם מח עצם מעכברים דומים בני תשעה חודשים.

חוקרים הציעו שתאי גזע המטופואטיים, אשר יוצרים תאי חיסון היקפיים, במח העצם של עכברים צעירים עשויים להצעיר את תאי החיסון המזדקנים ולספק אסטרטגיה טיפולית פוטנציאלית נגד מחלת אלצהיימר. תאי דם חד-גרעיניים (PBMCs) אופיינו כדי לקבוע שינויים בביטוי הגנים של תאי חיסון היקפיים.

מחקרים מראים שתאים לימפוהמטופואטיים היקפיים משוחזרים כשלושה שבועות לאחר השתלת מח עצם. לכן, החוקרים הניחו שהשפעות האנטי-אלצהיימר יתרחשו לאחר שלושה שבועות, והם ערכו בדיקות התנהגותיות כגון מבוך Y ובדיקות שדה פתוחות להערכת תפקוד המוח.

PBMCs נותחו כדי להעריך את ההשפעות של מח עצם ישן וצעיר על הרכב תאי החיסון בעכברים. נקבעו הפרופורציות של תאי B, תאי עוזר T, תאי T ציטוטוקסיים, מונוציטים, מקרופאגים, תאים דנדריטים, נויטרופילים, בזופילים ותאי הורגים טבעיים.

בנוסף, בוצעו בדיקות כגון עמילואיד β phagocytosis ו-phagocytosis של פסולת תאית כדי להעריך את תפקוד המונוציטים. קטעי מוח מעכברים שהומתו נצבעו לצורך ניתוח אימונוכימי ובדיקות אימונוהיסטוכימיה. קטעי מוח נצבעו עבור רובדי עמילואיד β וניוון עצבי בהתבסס על אפופטוזיס עצבי ואובדן עצבים וניוון.

חתכי מוח שימשו גם לניתוח נפח המוח ו-Western blotting כדי לזהות עמילואיד β וחלבון מבשר עמילואיד מלא. גורמים דלקתיים כגון אינטרלוקין-10, אינטרפרון-γ ו-tumor necrosis factor-α הוערכו באמצעות שיטת בדיקת אימונוסורבנט מקושרת אנזים.

חומצה ריבונוקלאית הכוללת (RNA) שהופקה ממונוציטים שימשה לתגובת שרשרת של תעתוק פולימראז כמותי (qRT-PCR), בעוד שמיקרוגליה שימשו לרצף RNA בתפזורת. בנוסף, הפרוטאום הפלזמה הוערך באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית-ספקטרומטריית מסה טנדמית.

נתוני רצף RNA ברמת תא בודד נותחו כדי לזהות סוגי תאים ועבור ביטוי גנים דיפרנציאלי, ניתוח רשת רגולטורי של גורמי שעתוק, הערכת תקשורת תאים והעשרת מסלולים.

המחקר מצא שהשתלה של מח עצם צעיר הפחיתה באופן משמעותי ניוון עצבי, עומס רובד עמילואיד ודלקת עצבית, ושיפור הליקויים ההתנהגותיים שנצפו במודל עכבר מבוגר של מחלת אלצהיימר. פינוי מוגבר של עמילואיד β תרם גם לשיפור של עמילואידוזיס מוחי.

נתוני רצף RNA חד-תא הצביעו על כך שהביטוי של גנים שונים הקשורים למחלת אלצהיימר ולהזדקנות שוחזר בסוגים שונים של תאי חיסון לאחר השתלת מח עצם צעיר. יתרה מכך, רמות הדם של חלבונים מפרישים הקשורים להזדקנות היו נמוכות יותר לאחר השתלת מח עצם.

החוקרים מצאו שבין הגנים המבוטאים בצורה דיפרנציאלית הקשורים להזדקנות, גנים בסיכון למחלת אלצהיימר הראו את הביטוי הגבוה ביותר במונוציטים. מכיוון שמונוציטים במחזור יכולים לנקות עמילואיד β, פגיעה הקשורה לגיל בפאגוציטוזיס עמילואיד β על ידי מונוציטים עשויה להאיץ את היווצרות הפלאק. לפיכך, התחדשות של מונוציטים יחד עם תאי חיסון אחרים באמצעות השתלת מח עצם צעיר מייצגת אסטרטגיה טיפולית מבטיחה.

לסיכום, תוצאות המחקר תומכות ביעילות של השתלת מח עצם צעירה להצערת תאי חיסון מתבגרים, מה שהביא להפחתת ניוון עצבי במודל עכבר של מחלת אלצהיימר. תפקוד מונוציטים משופר הביא לפינוי מוגבר של עמילואיד β ולירידה בדלקת עצבית.

חסרונות התנהגותיים שנצפו במודל עכבר מזדקן של מחלת אלצהיימר השתפרו גם לאחר השתלת מח עצם מעכברים צעירים. יחד, תוצאות אלו מצביעות על כך שהשתלת מח עצם צעירה היא אסטרטגיה מבטיחה לטיפול במחלת אלצהיימר.